袁基科 朱洋波 沈磊 李山峰 韩永生

(中国科学技术大学附属第一医院急救医学中心，安徽 合肥 230001)

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)包括ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(Non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)，常因冠状动脉痉挛、急性冠脉阻塞引起心肌细胞的急性缺血、缺氧而致命。随着医学水平的突飞猛进，急诊经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)可有效拯救濒死的心肌细胞，降低了AMI患者的死亡率。但AMI的一线治疗很大程度仍然依赖于抗血小板聚集治疗，双联抗血小板治疗(Dual antiplatelet therapy，DAPT)是保证PCI有效性及安全性的关键[1]。目前关于血小板作用机制的研究颇多[2]，寻找更安全可靠的新型抗血小板靶点是抗血小板药物的探索方向，因此以GPⅡb/Ⅲa受体靶点的盐酸替罗非班问世，且已尝试应用于AMI的治疗[3]。出于从PCI患者安全性角度考虑，针对部分AMI患者可行充分药物治疗后再择期PCI开通“罪犯血管”，当然在实际临床中此部分AMI患者不在少数，如突发STEMI的患者ST段很快回落、NSTEMI患者胸痛症状很快缓解等。本研究将替罗非班联合DAPT应用于择期PCI的部分AMI患者中，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年6月～2020年5月中国科学技术大学附属第一医院收治的72例急性心肌梗死行择期PCI的患者，随机分为观察组(替罗非班联合DAPT，n=37)和对照组(普通DAPT，n=35)。纳入标准：①首次发作胸痛伴肌钙蛋白I升高，确诊为AMI。②STEMI发病12 h内，但ST段回落。③STEMI发病超过12 h，胸痛症状缓解。④NSTEMI且胸痛症状能缓解。⑤确诊AMI但拒绝急诊PCI的患者。⑥患者及家属已签署治疗知情同意书。排除标准：①需急诊PCI的患者：STEMI伴胸痛未缓解、NSTEMI伴胸痛持续加重。②对替罗非班等本次治疗药物过敏者。③血小板减少、凝血功能异常者。④近期有活动性出血疾病。⑤合并肿瘤及严重慢性疾病者。本研究获医院伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 ①对照组：所有患者收住病房后给予24 h心电血压监护，告知病危，立即给予拜阿司匹林300 mg、替格瑞洛片180 mg负荷量一次性嚼服，次日给予拜阿司匹林口服每天1次，每次100 mg，替格瑞洛片口服每天2次，每次90 mg，低分子肝素钠注射液根据体重(120 IU/kg/次)每12 h皮下注射1次(治疗6 d)，其他常规药物如β受体阻滞剂、盐酸曲美他嗪、降压降糖药物等，再行择期PCI治疗(≤5 d)。②观察组：在对照组的基础上另外给予盐酸替罗非班12.5 mg(厂家：鲁南贝特制药有限公司，批准文号：国药准字H20090328)先30 min内以0.4 μg/kg/min静脉滴注，后以0.1 μg/kg/min维持，用完结束，再行择期PCI治疗(≤5 d)。

1.3 观察指标 ①比较两组患者PCI术前胸痛程度变化，通过调查问卷客观评判患者有无胸痛症状。②比较两组患者围手术期出血情况，主要观察鼻出血、牙龈出血、皮肤出血、黑便等。③记录两组患者PCI术后1月内心脏不良事件发生率，主要包括心律失常、猝死、再梗死、严重心衰(NYHA 3或4级)。④评估两组患者支架释放前、支架释放后的冠脉TIMI血流分级结果。⑤比较两组患者PCI术前及PCI术后1月的不同罪犯血管分组的心脏射血分数(LVEF)情况。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组中男女比例为26∶11，年龄41～68岁，平均(55.67±2.21)岁。对照组中男女比例为23∶12，年龄43～71岁，平均(57.15±2.19)岁。两组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组患者PCI术前的胸痛症状比较 观察组中无胸痛患者比率(94.6%)明显高于对照组(77.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。观察组中出现胸痛症状均在替罗非班用尽后，其中1例持续胸痛难以缓解而急诊PCI，对照组中有2例患者持续胸痛未缓解行急诊PCI。

表1 两组患者胸痛症状比较[n(×10-2)]

2.3 两组患者围手术期出血情况比较 观察组的围手术期出血发生率(5.4%)与对照组(2.8%)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者围手术期出血发生率比较[n(×10-2)]

2.4 两组患者PCI术后1月的心脏不良事件比较 观察组的心脏不良事件发生率(10.8%)明显低于对照组(31.4%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者心脏不良事件情况比较[n(×10-2)]

2.5 两组患者的TIMI血流情况比较 支架释放前观察组获得血流TIMI3级人数占比与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；支架释放后观察组获得血流TIMI3级人数占比与对照组对比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者冠脉TIMI血流分级比较[n(×10-2)]

2.6 两组患者PCI术前及术后1月相同罪犯血管的心脏LVEF值比较 按LAD(左前降支)、LCX(左回旋支)、RCA(右冠)罪犯血管分组，其中LAD分组中有观察组18人和对照组15人，LCX分组中有观察组9人和对照组8人，RCA分组中有观察组10人和对照组12人。对比PCI术前及术后1月各组患者的LVEF值，结果显示，PCI前在各罪犯血管分组中观察组和对照组的LVEF均无明显差异(P>0.05)；PCI后在LAD组、LCX组中观察组的LVEF值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，RCA组中观察组与对照组LVEF值均无明显差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者相同罪犯血管的LVEF情况比较

3 讨论

AMI是心肌急性的缺血性坏死，常因冠状动脉血管阻塞引起，由于冠脉血栓阻塞的位置、时间、血流及心肌梗死范围的差异性，AMI的心电图表现呈ST段抬高的STEMI和非ST段抬高的NSTEMI类型，ST段抬高是对应缺血区域心肌细胞受损后动作电位异常引起，ST段的变化意义是反应心肌缺血改善程度[4]。从1977年的PTCA技术问世以来，经过多年的医疗探索，PCI技术逐渐成熟，成为AMI患者的转折性治疗。PCI解除了患者的冠脉梗阻风险，心肌细胞及时得到了再灌注，使AMI的存活率明显增加[5]。对于时间窗内的胸痛持续存在的急性期STEMI及胸痛持续恶化的NSTEMI，此类患者是急诊PCI的最大获益者，同时也是循证医学推荐证据[6]。然而随着PCI手段的广泛推广，急诊PCI术中、术后的高危风险也开始被人关注[7]，其中以心律失常、心力衰竭是最为常见的心血管事件[8]。择期PCI的概念即在AMI发生数天后，对药物治疗后再通但仍残留狭窄或闭塞的相关冠脉行PCI，目前择期PCI与急诊PCI的效益对比研究也越来越多。徐腊生等[9]研究表明，在老年心肌梗死患者中，择期PCI的并发症及心脑血管不良事件显著低于急诊PCI。国外也有报道[10-11]，对年龄偏大的AMI患者行择期PCI治疗是安全而有效的。而在实际临床上AMI发病过程的多样性、多因性使得AMI的治疗选择变得复杂多变。有调查研究显示欧美国家STEMI患者接受急诊PCI的比例是70%～90%，而我国不足5%[12]。这和国内现有的医疗技术和环境是分不开的，比如县级医院PCI条件落后、地域转运能力不足，甚至存在患者缺乏对疾病的认知而拒绝急诊PCI。种种被动的限制因素严重影响了AMI患者的治疗，胸痛发病超过12 h的STEMI是否完全需要按照指南行急诊PCI存在争议，尤其是对于STEMI的心电图提示ST段已回落或ST段虽未回落但胸痛症状已缓解的患者，同样对于NSTEMI伴胸痛可缓解的患者。本研究的主旨即是针对此类AMI人群，可以选择择期PCI，并对择期PCI的安全性和有效性做了分析研究。无论急诊PCI或择期PCI，都必须在充分抗血小板聚集的基础上，血小板抑制剂降低了血管栓塞发生率[13]，保证了整个PCI过程的安全性和有效性。研究表明[14]，抗血小板治疗可减轻血栓负荷，显著降低支架内血栓事件，明显改善AMI患者的预后，因为梗死后血管的开通也可能发生慢复流、无复流、微循环栓塞而导致缺血心肌灌注仍未恢复[15]。尤其对于失去急诊PCI指征的患者，在择期PCI时间窗内的抗血小板聚集治疗愈加关键，传统的以拜阿司匹林、替格瑞洛组合的DAPT成为指南推荐方案，能否通过强化抗血小板药物治疗给AMI患者带来良效是临床研究重点。

本研究结果显示，观察组的胸痛患者数明显少于对照组，提示联合替罗非班的抗血小板凝聚作用让病变血管血流改善或再通，没有发生更加严重的栓塞事件。替罗非班能够特异性的选择抑制纤维蛋白原，避免过度激活血小板造成血管内皮损伤[16]，改善冠脉微循环和促进心肌灌注，从而有效的缓解胸痛。本研究结果还表明替罗非班并不会增加出血风险，安全性得到了认证，使用替罗非班的观察组心脏不良事件发生率显著低于对照组，两组比较有统计学意义(P<0.05)。这与之前报道的结果相似[17]，替罗非班联合DAPT及依诺肝素应用于AMI的治疗，在抗凝抗缺血作用的同时还能保护血管内皮细胞，有效降低了PCI术后不良事件发生率。国内李宝亮等[18]的研究结果也肯定了替罗非班能够确切减少AMI心血管事件、有效改善缺血心肌灌注的疗效。本研究将支架释放前后TIMI血流情况做对比，结果显示在支架释放前由于罪犯血管未开通，冠脉血流都受影响，两组的TIMI3级患者数比较无明显差异(P>0.05)，而在支架释放后观察组的血流TIMI3级患者数显著高于对照组(P<0.05)，说明替罗非班联合DAPT的强化抗血小板方案有利于冠脉血流的有效恢复，减轻了血栓对PCI术后慢复流、无复流的影响[19-20]。但本研究中替罗非班是静脉给药途径，也有冠脉内给药途径，针对AMI患者选择何种给药途径更佳[21]尚有待探讨。本研究还测定了相同罪犯冠脉的LVEF，结果可以看出罪犯血管闭塞后心肌因缺血导致节段性运动紊乱，影响心脏功能，在罪犯血管未开通前各组LVEF无变化[22]。而PCI后1月左冠组(LAD、LCX)中观察组的LVEF均高于对照组，这是因为替罗非班联合DAPT的强化抗血小板作用尽早改善了心肌再灌注，早期挽救了濒死的心肌细胞，改善心脏结构，心肌顺应性和心肌收缩力增强，从而改善心功能，而在右冠组(RCA)中两组的LVEF无差异，这可能与左心室的心肌供血及功能测定受右冠影响较小有关[23]。本研究不足之处在于样本量偏少、存在偏倚，有待于后续进一步研究。

4 结论

替罗非班不增加出血风险，联合DAPT能够恢复AMI患者冠脉血流、降低心脏事件发生率及改善心功能，应用于择期PCI的AMI患者有一定疗效。