赵建云 杜维 王俊海

(国药同煤总医院神经内科，山西 大同 037000)

缺血性脑卒中是指各种脑血管病变所致脑部血液供应障碍、脑供血不足而导致的脑组织坏死，进而出现相应的神经功能缺损的临床综合征。缺血性脑卒中是一种常见病、多发病，占脑血管疾病的70%～80%，死亡率高达25%左右，且致残率较高，70%的患者可伴有不同程度躯体功能障碍，也可引起认知功能障碍[1-2]。由于自身躯体疾病、心理暗示及环境等因素作用，脑卒中患者易产生失眠症状，睡眠障碍已成为脑卒中后常见并发症之一，不仅阻碍患者神经功能恢复，且加重卒中的危险因素，甚至成为导致脑梗死或脑出血再发的诱因。相关资料显示脑卒中失眠患者存在不同程度的认知功能损害[3-4]。脑卒中后认知功能障碍是血管性认知功能障碍的一种亚型，急性脑缺血可导致腔隙性梗死，导致皮质下缺血性血管病，主要表现为认知功能障碍、情绪障碍、大小便功能障碍等。相关资料显示[5]，脑缺血病灶局部炎症反应及机体全身炎症反应可对缺血脑卒中早期神经功能恶化起促进作用，炎症反应是缺血性脑卒中发病的一个重要危险因素。C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是机体非特异性炎性反应的敏感标志物之一，其水平在脑卒中急性期可反映脑组织缺血梗死后的急性炎症反应。国外研究证实血清CRP水平还可反映与痴呆有关的脑血管疾病机制[6-7]。但目前临床关于CRP与脑卒中认知功能、睡眠质量的关系研究并不多见，本研究旨在分析缺血性脑卒中患者睡眠质量、认知功能障碍与血清CRP的关系，为改善缺血性脑卒中患者预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月～2020年5月我院收治的急性缺血性脑卒中患者160例为研究对象，根据患者血清CRP水平分为观察组(血清CRP增高组)和对照组(血清CRP正常组)，每组80例。纳入标准：①所有患者均符合中华医学会神经病学分会制定的关于缺血性脑卒中的诊断标准[8]。②经头颅磁共振或CT确诊为缺血性脑卒中的患者。③既往无器质性脑病史，生命体征平稳至少24 h。④卒中发病前无睡眠障碍、认知功能障碍。⑤患者及家属均知情并签署知情同意书。排除标准：①合并甲状腺功能减退、颅脑外伤、帕金森等可导致认知异常的疾病。②多发性硬化、感染、中毒等引起脑白质病变者。③经影像学检查发现严重脑萎缩的患者。④合并心、肺、肝、肾等严重躯体疾病史者。⑤既往有抑郁、焦虑等精神障碍者。⑥合并视力或听力障碍，无法配合完成认知功能评估者。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 睡眠质量评分 ①Epwoeth嗜睡量表(Epwoeth sleeping scale，ESS)：该量表用来评估白天过度嗜睡状态，总分24分，其中>16分提示有危险性的嗜睡，>11分表示过度嗜睡，>6分提示嗜睡。②失眠严重指数量表(Insomnia severity index scale，ISI)：该量表用于筛查是否失眠，评估患者睡眠障碍的性质和症状，包括7个条目，总分0～28分，其中22～28分为重度失眠，15～21分为中度失眠，8～14分为亚临床失眠，0～7分为无临床意义的失眠。③匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)：该量表用于评估患者最近1个月的睡眠质量，适用于睡眠障碍患者、精神障碍患者平均睡眠质量，由19个自评和5个他评条目构成，得分由睡眠质量、睡眠紊乱、睡眠潜伏期、睡眠持续性、睡眠效率、睡眠药物、日间功能障碍各部分组成，总分0～21分，分数越高表示睡眠质量越差。

1.2.2 认知功能评分 蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)：该量表可评定许多不同的认知领域，包括视空间与执行功能、注意、语言、命名、抽象思维、记忆、定向力各项目，总分30分，≥26分为正常。简易精神状态检查量表(Mini mental state examination scale，MMSE)：该量表可反应患者智力及认知功能缺损程度，包括记忆力、定向力、延迟回忆、计算力、语言能力五个项目，总分30分，≥27分为正常。

1.2.3 血清CRP检测 所有患者均于入院后第二天抽取晨起空腹静脉血5 mL，经3500 r/min离心15 min后分离血清，置于-80℃保存备用。采用酶联免疫吸附法检测血清CRP水平：取每孔中均加入50 μL缓冲液及标准品、样本及对照品，加入50 μL检测抗体后封板，轻轻震荡后于室温下培养2 h，吸弃以后再次洗板。完成后加入辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素，封板后轻轻震荡，于室温下培养45 min，去除液体后加入100 μLTMB显色，于避光环境下培养20 min，加入终止液终止显色反应，于波长450 nm处检测其OD值。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 观察组男53例，女27例，年龄58～90岁，平均(69.31±10.35)岁，脑梗死面积(2.11±1.03)cm2；对照组男50例，女30例，年龄55～94岁，平均(67.85±9.67)岁，脑梗死面积(2.15±0.85)cm2。两组性别、年龄、脑梗死面积一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组患者睡眠相关量表评分比较 观察组患者ESS、PSQI总分明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；在PSQI量表各项目中，观察组睡眠紊乱、日间功能障碍评分明显高于对照组，睡眠潜伏期、睡眠持续时间评分明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 两组患者认知功能评分比较 MOCA量表评分中，观察组患者MOCA总分、视空间与执行功能、语言、抽象、记忆各项目评分明显低于对照组(P<0.05)；在MMSE量表评分中，观察组患者MMSE总分、计算力、延迟回忆、语言能力各项目评分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者睡眠相关量表评分比较分)

表2 两组患者认知功能评分比较分)

2.4 两组患者血清CRP水平比较 观察组患者血清CRP水平[(17.21±3.87)mg/L]明显高于对照组[(1.16±0.54)mg/L]，差异具有统计学意义(P<0.01)。

2.5 缺血性脑卒中患者睡眠质量评分与血清CRP的相关性 观察组患者ESS、PSQI总分及睡眠紊乱、日间功能障碍各项与血清CRP呈正相关(P<0.05)，睡眠潜伏期、睡眠持续性、睡眠效率与血清CRP呈负相关(P<0.05)。见表3。

2.6 缺血性脑卒中患者认知功能评分与血清CRP的相关性 观察组患者MOCA量表总分、MMSE量表总分及各项目评分均与血清CRP呈负相关(P<0.05)。见表4。

表3 缺血性脑卒中患者睡眠质量评分与血清CRP的相关性

表4 缺血性脑卒中患者认知功能评分与血清CRP的相关性

3 讨论

缺血性脑卒中的发生可破坏正常睡眠调节机制的完整性，其引起的睡眠障碍称为器质性睡眠障碍，主要表现为失眠、过度睡眠、睡眠结构紊乱、夜间入睡后常伴有精神症状等，各症状可导致人体交感神经兴奋性增加，引起血压升高，导致再出血、再梗死的风险增大[9-10]。此外长期睡眠障碍可增加精神疾病、痴呆的发病率，导致认知功能障碍的发生。脑卒中后认知功能障碍属于血管性认知功能障碍的一部分，包括记忆障碍、语言障碍、定向障碍、执行功能障碍等认知障碍，甚至产生痴呆[11-12]。认知功能障碍可导致患者与外界交流能力减退，影响临床医师对疾病的正确判断和评价，增加治疗难度；部分认知障碍患者可出现异常的精神行为症状，威胁患者生命。因此，应重视脑卒中后认知功能障碍患者，寻找可预测脑卒中认知功能障碍发生、发展的生物学标志物尤为重要。

既往CRP被认为是由肝脏合成的，但近年来有研究发现，CRP在肾脏、神经元及动脉粥样硬化病变(血管平滑肌细胞)等中均可产生[13-14]。国外研究显示[15]，急性缺血性卒中的病理基础主要是颈动脉粥样硬化，CRP可与脂蛋白结合激活补体系统，产生终末攻击复合物造成血管内膜受损；此外CRP本身可促进单核细胞释放组织炎症，产生大量炎症介质，释放氧自由基，造成机体凝血-纤溶机制失衡，引起血管痉挛和不稳定斑块脱落，增加脑血管缺血事件发生的危险。因此，CRP在急性缺血性脑卒中的发生发展中起着一定的作用[16]。当CRP等致炎细胞因子水平升高时会加重脑组织损害，还可直接对神经组织产生作用促进神经元损伤，并抑制神经元突触产生长时程增强，进而导致学习记忆障碍。蔺芳菊等[17]研究发现，腔隙性脑梗死合并认知功能障碍患者血清CRP水平明显高于未合并认知功能障碍的患者，并证实高水平的CRP可增加认知功能障碍的风险。此外还有研究发现脑卒中脑组损伤后释放的大量炎症因子可能通过作用于睡眠-觉醒机制引起睡眠障碍[18]。但目前关于缺血性脑卒中患者血清CRP与睡眠障碍的关系鲜有研究。

既往研究认为，脑卒中是认知功能障碍的独立危险因素，其中以缺血性脑卒中认知功能受损居多，而约有60%的认知功能障碍的患者存在不同程度睡眠障碍[19-20]。国外有学者通过研究发现[21]，血清CRP可通过诱导单核细胞趋化蛋白的产生和降低一氧化氮合酶的表达而损害脑血管的舒张功能，而受损的血管张力也会导致认知障碍。本研究结果显示，观察组患者ESS、PSQI总分、睡眠紊乱、日间功能紊乱各项评分明显高于对照组，睡眠潜伏期、睡眠持续时间评分明显低于对照组，通过Pearson相关性分析发现观察组患者ESS、PSQI总分及睡眠紊乱、日间功能障碍各项与血清CRP呈正相关，睡眠潜伏期、睡眠持续性、睡眠效率与血清CRP呈负相关，提示血清CRP水平高的缺血性脑卒中患者睡眠紊乱程度较重。炎症反应是机体内微循环针对损伤、感染做出的一种修复及保护反应，相关资料显示，记忆力减退、认知障碍与炎症细胞表达水平升高具有明显相关性[22]。本研究结果与其一致。本研究对两组患者认知功能分析结果显示，观察组患者MOCA总分、视空间与执行功能、语言、抽象、记忆各项目评分明显低于对照组，MMSE总分、计算力、延迟回忆、语言能力各项目评分明显低于对照组，通过Pearson相关性分析发现观察组患者MOCA、MMSE量表总分及各项目评分均与血清CRP呈负相关，提示血清CRP水平高的缺血性脑卒中患者在认知功能障碍早期即可出现上述认知领域的损害，而在认知功能障碍较为严重阶段可出现定向力、记忆力及命名力的损害。分析相关原因可能与脑卒中患者血脑屏障破坏相关，血管内皮功能障碍可导致血脑屏障功能障碍及通透性增加的情况，进而导致血液成分漏到血管周围组织和脑实质内，发生脑卒中相关的病理生理改变；此外CRP可通过减少一氧化氮的产生，促进单核细胞的聚集，释放自由基导致血管内皮功能失调，血管平滑肌失去弹性出现血管不规则收缩，并激活补体系统，导致脑血管大小的改变，破坏大脑额叶皮质下回路的完整性，加重脑组织缺氧进而导致脑白质病变，影响患者睡眠质量和认知功能；脑卒中后CRP升高也可能通过上述途径抑制新生血管的形成，从而影响认知功能的恢复[23-25]。

4 结论

血清CRP水平与缺血性脑卒中患者睡眠质量与认知功能障碍具有明显相关性，CRP水平越高患者认知功能障碍越严重，睡眠质量越低，可作为缺血性脑卒中患者疾病进程中的生物学标志物。