周 铖，贾 冉，卫靖靖，赵晨露，尚东方，赵文霞,2

1 河南中医药大学 第一临床医学院，郑州 450046；2 河南中医药大学第一附属医院 脾胃肝胆科，郑州 450046

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC)，是一种脂肪代谢功能异常而出现大量脂肪类物质在肝细胞中蓄积的慢性肝病[1]。由于早期无特异性症状，大多数患者是在体检中因肝酶水平升高或影像学上的肝脂肪变性被诊断为NAFLD，其中少数患者表现为进行性肝损伤及纤维化，发展为NASH甚至HCC。NAFLD的病理学机制尚未明确，目前认为“二次打击”中胰岛素抵抗、氧化应激、脂质代谢紊乱、全身炎症反应等因素是其发病的主要原因，而“二次打击”不仅仅作用于肝脏，对中枢神经系统也有一定影响。随着病情的进展，70%的NAFLD患者会出现健忘、注意力不集中、感知障碍等认知功能问题，对日常生活造成严重影响[2-3]。因此，了解NAFLD相关认知功能损伤的形成机制，对及早干预治疗十分重要。

1 认知功能与NAFLD的关系

如今，认知功能障碍相关疾病的患病率正以惊人的速度增长，截至2016年，全球范围内阿尔茨海默症等痴呆患者已达4380万人，其中我国患病人数突破1042万[4]。机体衰老通常被认为是认知能力下降的主要原因，而心血管疾病、2型糖尿病、NAFLD等疾病对认知功能的损害往往被忽视。研究[5-6]发现，NAFLD患者的总脑容量偏低，脑内白质和灰质体积减少，肝脂肪变性与脑衰老之间存在一定联系。此后的研究[7-8]也证实，认知功能损伤可能是NAFLD常见的肝外表现，NAFLD 患者在视觉空间能力和执行功能方面与正常人群存在显著差异，且肝功能标志物ALT和AST水平与认知功能呈负相关。NAFLD包含较多疾病谱，从单纯肝脂肪变性到HCC的发生需要经过漫长的过程，不同阶段下体内微环境存在差异，对中枢神经系统的作用途径也是多样的，晚期NAFLD患者暴露在更多的危险因素之中，认知功能损伤更加严重[9]。

2 不同阶段下NAFLD相关认知功能损伤的主要危险因素

2.1 非酒精性单纯性脂肪肝阶段

2.1.1 脂质代谢紊乱与血管粥样硬化 当肝脂肪变性超过20%时，通过超声、CT可有效检出；而MRI、受控衰减参数(CAP)则可检测到低至5%的脂肪变性。NAFLD脂肪变性的主要原因是门静脉中超负荷的游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)流入，高水平的FFA对肝脏产生脂毒性作用，导致肝细胞中内质网应激和线粒体功能障碍(氧化应激、活性氧的产生等)，高脂饮食、肥胖等均为NAFLD的重要危险因素。脑中淀粉样β蛋白的累积被认为是阿尔茨海默症的基础病理改变，研究[10]发现，该蛋白的清除受肝细胞和血窦细胞中功能性低密度脂蛋白相关蛋白1的影响，而在脂质代谢紊乱的情况下清除速率降低。此外，高水平的FFA对脑中脂质膜结构以及N-乙酰天冬氨酸水平可产生一定影响，从而影响认知水平[11]。

有研究[12]报道，较高水平的肥胖者(BMI≥30 kg/m2)脑灰质体积减少，BMI、腰围和脂肪组织体积均与总脑容量呈负相关，这可能与脂质代谢紊乱所导致的脑血管功能障碍有关。NAFLD是心脑血管疾病的独立影响因素，患者发生致命或非致命心脑血管事件的风险较非NAFLD人群增加50%以上，相较于脂肪变性所导致终末期肝病的死亡风险，最终死于心脑血管疾病的风险反而更高[13]。高甘油三酯血症、脂蛋白颗粒浓度升高、甘油三酯代谢延迟均为NAFLD的常见表现，是脂质代谢紊乱的结果。研究[14]发现，NAFLD与亚临床动脉粥样硬化存在相关性，包括颈动脉内膜中层厚度、冠状动脉钙化程度以及血管内皮功能的改变，这些血管结构改变均可导致中风和痴呆的患病率升高。

2.1.2 胰岛素信号异常 胰岛素受体在大脑中的所有细胞类型上均有表达，在嗅球、下丘脑、海马、大脑皮层、纹状体和小脑的胰岛素受体密度较高[15]。这些受体的广泛分布表明胰岛素信号在大脑中具有重要且多样的作用，包括抑制肝脏葡萄糖产生、脂肪组织中脂肪分解、支链氨基酸的肝脏分解代谢以及肝脏甘油三酯分泌[16]。NAFLD患者均有不同程度的胰岛素抵抗，导致脑内胰岛素信号传导受阻。一项为期3年的随访研究[17]发现，胰岛素抵抗加速了老年糖尿病患者脑萎缩的进展，导致其认知能力下降，在Stroop测试、图片学习测试中与非糖尿病组相比呈显著差异。最近一项纳入42项研究、26 942 例对照者、4688糖尿病患者的荟萃分析[18]发现，发生胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的全脑、灰质、白质、海马体较健康对照者均有不同程度的萎缩，其中海马体的差异最为明显，这与认知功能下降息息相关。大脑每天需要消耗约25%的循环葡萄糖来支持神经元活动，用于神经元-胶质细胞代谢耦合、驱动戊糖磷酸途径等，对脑中能量代谢具有重要意义[19]。胰岛素抵抗易导致脑中糖代谢紊乱，脑中血糖水平过低时脑组织供能不足可出现嗜睡昏迷，高血糖则会诱导甲基乙二醛对脑内皮细胞紧密连接蛋白的破坏，导致血脑屏障功能受损，大量有毒代谢物进入大脑，增加阿尔茨海默症的患病风险[20]。

2.1.3 肠道微生态破坏 肝脏与肠道菌群通过肝肠循环而紧密联系，肝脏通过胆汁酸代谢途径直接影响肠道环境，或体液免疫途径维持肠道屏障功能，对肠道菌群的数量及多样性进行调控[21]。肠道菌群对肝脏生理功能的变化十分敏感，早期NAFLD患者即出现肠道菌群紊乱：Proteobacteria、Enterobacteriaceae、Escherichia菌群丰度增加，而Ruminococcaceae、Anaerospacter、Faecalibacterium、Prevotella菌群丰度降低[22]。肠道微生物结构变化已被证实可影响情绪、认知和行为，而NAFLD所造成的肠道微生态破坏将对大脑功能产生不利影响[23-24]。肠道菌群主要通过神经和体液通路与大脑进行联系，一方面可通过代谢分泌生物活性肽(次级胆汁酸、短链脂肪酸、支链氨基酸等)进入血管或淋巴管与大脑进行信号传递，刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴；另一方面，肠道菌群通过促进肠神经系统发育，将肠道中5-羟色胺和5-羟基吲哚乙酸等化学信号转化为神经冲动，对中枢神经系统产生重要作用[25-26]。

2.2 NASH阶段——全身炎症反应 肝活检依旧是NASH诊断的“金标准”，通过病理组织观察可明确NASH的炎症及纤维化程度、肝细胞气球样变等重要结果。小叶内炎症是NASH的重要表现，肝脏炎症导致炎性细胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6等)产生，这些细胞因子可激活小胶质细胞而作用于传入神经末梢，诱导脊髓-大脑神经信号改变神经传递，影响脑功能[27]。Ghareeb等[28]在建立小鼠NASH模型的过程中发现，当疾病阶段从单纯脂肪变性进展为NASH时，TNFα、IL-6的脑蛋白表达升高50%～100%。这种神经炎症主要体现在小脑组织的损伤，包括淋巴细胞浸润、神经胶质激活以及部分神经元的丢失[29]。研究[30]表明，NASH引发的外周炎症可诱导全身促凝状态，该机制可能与内皮和血小板功能障碍、凝血级联改变、纤溶活性降低有关，这种促凝状态可导致脑实质中微血栓形成以及氧化应激介质释放，促进体内炎症级联反应，进一步增加炎症因子释放，加重神经退行性病变。

2.3 肝硬化与HCC阶段

2.3.1 氨类物质代谢障碍 10%～25%的NASH患者可进展至肝硬化阶段。NAFLD患者发生HCC的风险是普通人群的2.6倍，NASH患者发生HCC的比例更高，甚至不经过肝硬化阶段直接发展为HCC[31-32]。认知障碍是慢性肝病肝硬化阶段一种非常普遍的并发症，主要是由于肝功能不全或门体分流而引起的脑功能障碍，即肝性脑病。众所周知，血氨升高是肝性脑病的核心发病机制。尿素主要由肝脏合成并通过血液循环转运至肾脏排出体外，是降低血氨的主要方法。研究[33]发现，肝内脂质堆积降低了尿素循环酶的基因表达，导致氨消除减少而出现脑组织功能障碍，这在NAFLD的终末期阶段更加明显。氨作为一种神经毒素，可透过血脑屏障对脑功能造成直接损伤。当大量的氨类物质进入脑组织中，α-酮戊二酸将与之结合并最终合成谷氨酰胺以降低血氨水平，但这一过程可降低脑内三羧酸循环速度，并消耗大量的还原型辅酶Ⅰ与ATP，造成脑组织供能不足。若氨类物质代谢超过脑内代偿范围，则会减少血清素和多巴胺合成，刺激分泌异常的神经递质(苯乙醇胺)，造成认知功能缺陷[34]。

2.3.2 免疫功能障碍 当NAFLD进入肝硬化/HCC阶段，小肠细菌过度生长、自发性细菌性腹膜炎发病率将显著升高，肠道菌群紊乱严重。肠道菌群失调导致肠黏膜通透性增加，肠道屏障受损，大量有害菌通过肝肠循环进入门静脉，激活肝细胞损伤相关分子模式及病原体相关分子模式，刺激先天免疫细胞上的模式识别受体，该受体通过转录反应诱导适应性免疫相关的促炎细胞因子、趋化因子和细胞黏附分子的合成，最终导致肝硬化相关免疫功能障碍(cirrhosis-associated immune dysfunction，CAID)[35]。肠源性炎症是CAID的核心机制，与肝硬化感染、肝性脑病以及其他并发症的发生密切相关[36]。与血液中IgG抗体不同的是，脑膜中的免疫B淋巴细胞分泌IgA抗体，免疫表达受肠道菌群调控，这阐述了脑-肠-肝轴免疫机制的深层次联系[37]。CAID诱导大量循环炎症细胞破坏血脑屏障，形成恶性循环，导致脑内代谢紊乱以及神经损伤，出现认知缺陷甚至昏迷[38]。

3 小结与展望

随着我国人口老龄化程度的不断加深，认知障碍相关疾病的患病人群也在不断增长，庞大的确诊数字背后，是巨大的家庭护理和社会医疗负担。导致认知功能降低的因素繁多，除了衰老、卒中之外，还有一些不同程度损伤认知功能的慢性疾病如NAFLD、糖尿病等。因此，尽早预防、积极治疗原发病，延缓疾病进展，是保证患者生命健康及生活质量的重要手段。本文总结了不同阶段下NAFLD相关认知功能损伤的主要危险因素，包括脂质代谢紊乱与血管粥样硬化、胰岛素信号异常、全身炎症反应、氨类物质代谢障碍、免疫功能障碍等。在疾病进展过程中，由于NAFLD的病理机制不断变化，因此需要采取不同的治疗手段防止认知损伤的发生。目前，我国已加大对认知障碍相关疾病的研究，约300余家医院设立了记忆门诊。2018年，《中国痴呆与认知障碍诊治指南》的推出对临床实践进行了严格的规范，在专科建设及诊断技术方面取得了长足进步，相信在不久的将来，我国认知障碍相关疾病的患病人数能够得到进一步控制。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：周铖负责撰写论文；赵晨露、尚东方负责修改论文；贾冉、卫靖靖负责拟定写作思路；赵文霞负责指导撰写文章。