李艳丽，杨若鹏，刘 伟，夏 平，冯 晶

（武汉市第一医院 骨科，湖北 武汉 430022）

结核病是一种常见的由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，其中80%发生在肺部，剩余20%继发感染出现在其他部位如脑膜、颈淋巴、肌肉、骨骼等［1］。这些发生在除肺部之外的各部位结核，被统称为肺外结核。脊柱结核是最严重的肺外结核形式之一，其发病率占全世界肺外结核的15%，占骨与关节结核的50%，是导致发展中国家人群脊柱畸形和瘫痪的主要原因之一，具有较高的致残率和病死率［2-4］。据估算，结核杆菌感染者占全球总人口的三分之一，但仅有其中的十分之一表现出临床症状［5，6］。可见，脊柱结核可能存在某些易感因素，但这些因素至今尚未阐明。一般认为，脊柱结核发病与多种因素相关，包括性别、年龄、生活环境、习惯、遗传等。近年来，脊柱结核的遗传易感性逐渐成为业界研究的热点，国内外研究多以病例对照为基础，通过检测脊柱结核的基因多态性，发现遗传因素在脊柱结核易感性中发挥了重要的作用。脊柱结核的遗传易感性基因可大致分为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）基因和非HLA基因［7］。本文就近年来有关脊柱结核易感性和基因多态性的研究进展进行以下综述。

1 HLA 基因

HLA是人类的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的表达产物，其本质是具有多基因性的同种异体抗原，可根据分布和功能分为Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原。Ⅰ类抗原通过HLA的A、B、C 3 个位点进行编码，Ⅱ类抗原则受控于HLA-D 区，其中包含DP、DM、DO、DQ 和DR 5 个亚区［8］。HLA具有高度的多态性，因而成为最能代表个体遗传特异性的标志。研究表明，与健康人群对比，肺结核患者中HLA基因出现的频率明显更高［9］，可见HLA基因对于结核病易感性具有重要影响。Shen 等［10］以中国南方汉族人群作为研究对象，使用全外显子组测序对脊柱结核的易感基因进行筛选和分析，结果发现HLA-DQA1基因C＞G的突变与脊柱结核的发生有关，这种变异导致HLA-DQA1mRNA 水平降低，血清炎症因子IL-6和TNF-α 水平升高，最终可能导致脊柱结核的发病，进一步支持了HLA-DQA1是脊柱结核易感基因的假设。另有研究表明，HLA不同基因座位的某些基因经常连锁在一起遗传，因此存在不平衡性［11］。故明确基因和疾病的联系存在一定难度，还需要进一步的深入研究。

2 非HLA 基因

2.1 单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）基因

单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoatracttant protein-1，MCP-1）是趋化性细胞因子β 亚家族的代表，根据分子质量可分为MCP-1α 和MCP-1β两种类型［12］。MCP-1 能够激活和趋化单核细胞、巨噬细胞等多种细胞，通过增加细胞内游离氧浓度而加强其对结核分枝杆菌的杀伤力，调控与结核发病相关的免疫反应。研究发现，MCP-1基因多态性与肺结核易感性密切相关；在结核杆菌感染早期免疫应 答 过 程 中，MCP-1发 挥 了 重 要 作 用［13］。张 汝 柄等［14］经检测发现，脊柱结核患者的血清MCP-1 浓度显著高于肺结核患者和健康患者，证明了MCP-1 的表达与脊柱结核的发病有关联。高琪乐等［15］研究发现，脊柱结核患者清晨空腹静脉血中MCP-12518GG 基因型的分布频率显著高于健康人群，推测GG 基因型和G 等位基因都可能与脊柱结核发病相关。张宏其等［16］通过研究湖南汉族的脊柱结核确诊患者和健康人群MCP-1362 位点的多态性发现，MCP-1CC、GG 和GC 这3 种基因型分布频率在病例组和对照组间相比有显著性差异，其中CC 基因型在病例组中的分布频率显著升高。与Guo等［17］研究结果相近，经检测比较发现，MCP-1362-CC 基因型的高频率分布和脊柱结核易感性有密切关联。

2.2 维生素D 受体（VDR）基因

维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）是一种能够介导1，25（OH），D3（维生素D 的主要活性形式）实现多种生物学功能的亲核蛋白。维生素D 能够维持机体钙磷代谢，调节细胞的增殖与分化，主要依赖于与VDR 相结合发挥作用。人体VDR基因位于第12 号染色体的长臂上，具有多种单核苷酸多态性，主要包括ApaⅠ、BsmⅠ、FokⅠ、TaqⅠ等位点［18］。VDR基因多态性会引起氨基酸序列的改变从而减缓基因转录，使得维生素D 不能与VDR充足有效的结合，逐渐降低单核细胞、巨噬细胞的活性和自噬能力而影响人体对结核分枝杆菌的免疫防御［19，20］。多项研究表明［21，22］，VDR基因多态性与骨与关节结核和肺结核易感性相关。Wang 等［23］采用PCR-RFLP 技术分析VDRFokⅠ多态性时发现，与对照组相比，脊柱结核患者VDRFokⅠ-FF基因型和F 等位基因出现的频率明显偏高，在一定程度增加了脊柱结核的发病风险，与Zhang 等［24］研究结果基本相同，提示VDRFokⅠ基因多态性尤其是FF 基因型促成了脊柱结核的易感性。此外，Panwar 等［25］研究发现，维生素D 缺乏表现在脊柱结核患者中尤为显著，VDRApaⅠ基因多态性可能单独或者联合其他基因作用导致脊柱结核的易感性。

2.3 γ 干扰素（IFN-γ）基因及其受体基因

干扰素（IFN）可分Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，是一类具有高度种属特异性的蛋白。Ⅰ型IFN 主要包括α、β、ω、δ 等亚型；而γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）是仅有的Ⅱ型干扰素，还称免疫干扰素，参与调节了人体的免疫反应；Ⅲ型干扰素包括IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3［26］。IFN-γ 通常由有丝分裂原刺激T 淋巴细胞产生，能够诱导巨噬细胞的激活，帮助机体防御结核分枝杆菌。吴太峰等［27］经检测发现，脊柱结核患者血清INF-γ 的表达明显升高，提示INF-γ 可能参与了脊柱结核的免疫调节。有研究报道，如果小鼠的IFN-γ基因遭到破坏，在感染结核杆菌时便无法产生能够限制结核杆菌生长的活性氮中间体［28］；同样，遗传因素引起IFN-γ 受体部分或完全缺乏的人群更容易受到结核杆菌感染。以上研究均提示，IFN-γ 和IFN-γ 受体在结核感染和发病过程中扮演了重要角色。Li 等［29］对183 例肺结核患者、177 例脊柱结核患者和360 例汉族健康人群中的IFN-γrs2069718 基 因、IRGMrs10065172 基 因 和MBL2rs11003125 基因这3 个单核苷酸多态性各进行检测，结果发现IFN-γrs2069718 基因型在肺结核和脊柱结核患者中的遗传分布存在差异，同时证实了IFN-γrs2069718 基因型与结核病易感性的相关性。Wei 等［30］通 过 荟 萃 分 析 发 现，IFN-γ+874T/A（rs2430561）多态性可能与结核病易感性相关，可作为结合发病的预测性生物标志物。IFN-γ基因位于第12 号染色体上，具有6 个多态性位点，目前国内外关于IFN-γ及其受体基因的研究主要集中在肺结核，其基因多态性在脊柱结核易感性中起到的具体作用还需进一步挖掘。

2.4 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）基因

肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是发现最早的可诱导肿瘤组织细胞产生出血性坏死的细胞因子，主要由巨噬细胞、NK 细胞和T 淋巴细胞产生，可分为TNF-α 和TNF-β 两类。其中，由单核-巨噬细胞产生的TNF 称为TNF-α，其生物学活性占TNF 的70%～90%，参与机体的免疫反应，诱导巨噬细胞抵抗结核分枝杆菌的入侵。Zheng 等［31］在研究TNF-α多态性与脊柱结核的发病关系中发现，与对照组相比，脊柱结核患者在TNF-α857 基因多态性上表现出明显升高的T 等位基因和CT 基因型频率，提示TNF-α857 基因多态性可能是脊柱结核的危险因素。Zhou 等［32］采用类似的方法研究中国南方人群TNF-α基因与脊柱结核易感性的关系，结果显示TNF-α238A 等位基因对脊柱结核具有保护作用，而TNF-α308G＞A（rs1800629）与中国南方肺结核和脊柱结核患者的易感性均无关。相反，张玉坤等［33］将新疆地区的脊柱结核患者作为研究人群，经检测和统计发现TNF-α308A 等位基因和TNF-α238 位点GA 基因多态性均与脊柱结核易 感 性 相 关。Huang 等［34］对TNF-α308 和TNF-α238 基因多态性与脊柱结核易感性的关联进行Meta分析，结果却提示TNF-α基因多态性没有显著导致脊柱结核的可能。不同的研究人员检测相同的指标，结果却各异。基于这一现象，曹太见等［35］针对青海地区不同民族的脊柱结核患者TNF-α基因多态性进行研究，结果表明，TNF-α基因多态性与青海地区藏族脊柱结核发病相关，与汉族、回族脊柱结核发病无明显关联。由此可推测，TNF-α基因多态性是否能够作为脊柱结核易感性的指标，可能与地理和种族相关。

2.5 白细胞介素（IL）基因及其受体基因

白细胞介素（interleukin，IL）是指一种在白细胞或免疫细胞中作用的淋巴因子，具有传递信息、激活与调节免疫细胞等复杂的功能。当结核分枝杆菌侵袭机体时，白介素通过与其受体相结合对机体的免疫进行调节，在结核发病过程中发挥重要作用。IL 受体基因主要与肺结核的发病有关。陈悦等［36］研究发现，IL-10基因rs1800896 位点可能为肺结核的易感位点，携带G 等位基因更容易发病。李洋等［37］的研究结果表明，在中国汉族肺结核患者中，IL-6、IL-4、IL-10基因具有显著多态性，且与肺结核感染存在关联。另外，陆潞等［38］在研究广西壮族人群的研究中发现，IL-12A基因中的rs568408G/A 位点和IL-12B基因中的rs3212227A/C 位点的基因多态性可能与骨关节结核发病无明显关联。在同样的地区进行以同样的方式进行研究，吴昭元等［39］发 现IL-23受 体rs10489629T/C 和rs10889675 C/A 位点基因多态分布与骨关节结核易感性相关。目前关于IL基因和受体基因多态性与脊柱结核易感性的研究较少，仅有一篇报道显示IL-10基因的rs1800871（A/G）多态性与脊柱结核的易感性有关；若个体携带G 等位基因可能会增加脊柱结核发病的风险［40］。可见IL基因多态性与脊柱结核发病存在相关性，至于是否向TNF-α基因存在地域或种族差异，还值得继续研究。

2.6 骨桥蛋白（OPN）基因

骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种糖化基蛋白，主要存在于细胞外基质中。OPN 是诱发细胞免疫的重要因子，同时也在骨基质的矿化和吸收过程中扮演重要角色［41］。OPN 能够促进IFN-γ 和IL-12的分泌，诱导T 细胞分化为Th1 细胞，在结核分枝杆菌感染引起机体损伤中起到关键作用［42］。多项研究显示，结核病患者血清OPN 表达水平显著高于健康人群，提示OPN 可能参与结核病的免疫调节［43，44］。吴 太 锋 等［45］在 研 究 脊 柱 结 核 患 者 血 清OPN 表达意义时发现，脊柱结核患者OPN 水平明显升高，由此可见OPN 可能与脊柱结核的发病相关。Wang 等［23］通过病例对照研究发现，脊柱结核患者OPN66T＞G 基因多态性中GG 基因型和G等位基因出现频率较高，提示OPN66T＞G 基因多态性与脊柱结核易感性相关。 目前有关OPN 基因多态性和脊柱结核易感性的研究报道较少，脊柱结核发病与OPN 其他位点基因多态性是否相关还需要进一步研究。

2.7 其他基因

P2X7受体（P2X7receptor）是嘌呤类受体家族中一种重要调节因子，参与细胞凋亡、免疫防御和骨 转 换 等 重 要 生 理 过 程。Zhou 等［46］研 究 了179 例脊柱结核确诊患者与P2X7receptor 762T 和P2X7receptor 489T 的基因多态性之间的关系，结果提示P2X7receptor 762CC 基因型和P2X7receptor 762C等位基因在一定程度上增加了脊柱结核的发病风险。

2'，5'- 寡 腺 苷 酸 合 成 酶1（2'，5'-oligoadenylate synthetase，OAS1）基因是由INF-γ 诱导产生的效应基因之一，参与机体特异性免疫和非特异性免疫，在机体抵御病毒过程中起到重要作用。张庭等人在研究OAS1基因多态性和脊柱结核易感性的关系中发现，OAS1rs1131454 AG、AA 基因型和脊柱结核有关联［47］。

除以上两个基因外，还有TLR4、Fat-1、MIF等基因均有相关研究［48-50］证实其多态性与脊柱结核发病相关，但还需要扩大规模，在多种族、多中心中进一步验证。

3 小结

目前有关脊柱结核易感性与基因多态性的研究越来越多，但是研究结果却不尽相同，个体、环境、地域、种族的差异及基因相互作用等都有可能对研究结果造成不同程度的影响。现有研究多是针对某个地区单种基因或单个位点的多态性与脊柱结核易感性的关系，研究方式存在一定的局限性。研究人员需增大样本量，采取多中心、多种族、多个基因同时进行研究，同时还需考虑基因的联合作用。深入研究脊柱结核易感性与基因多态性的关系，有助于脊柱结核的早期预防，并可带领脊柱结核的治疗迈入个体化、精准化的新阶段。

作者贡献度说明：

李艳丽：综述的主要撰写人，完成相关文献资料的收集和分析及论文初稿的写作；杨若鹏、刘伟：参与文献资料的分析、整理；夏平：项目的构思者；冯晶：项目的负责人及指导老师，指导论文写作。

全体作者阅读并同意最终的文本。