伏红霞 傅永旺 李攀

1内蒙古自治区人民医院神经内科，呼和浩特 010017；2内蒙古自治区人民医院高压氧科，呼和浩特 010017

脑血管病已成为威胁人类健康和生命的主要疾病之一，急性缺血性脑卒中是最常见的脑血管病类型，在中国每年有超过200万的新增病例［1］。我国脑卒中发病率和病死率呈现出由北向南的地理梯度，东北地区最高，南方地区最低［2］。氯吡格雷与阿司匹林合用或单用已被证明可以减少急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者的新卒中发生［3-4］。对氯吡格雷反应存在个体差异，尽管使用氯吡格雷治疗，甚至在使用双抗血小板药物治疗的患者中，仍有大量后续卒中发生，可能与CYP2C19基因多态性相关［5-6］。因此，研究脑梗死的治疗和预防尤为重要。本研究以呼和浩特地区急性脑梗死为研究对象，探讨氯吡格雷抵抗与急性脑梗死的相关性，为急性脑梗死治疗提供依据。

资料与方法

1、一般资料

选取2018年5月1日至2019年10月30日内蒙古自治区人民医院收治的急性脑梗死患者181例，男105例，女76例，年龄43～85岁，平均66.46岁。入选标准：以《2018中国急性缺血性脑卒中诊治指南》为诊断依据［7］；发病7 d内的急性非心源性缺血性脑卒中患者；头颅MRI检查证实为急性脑梗死。排除标准：对氯吡格雷、阿司匹林过敏的患者；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分＞15分；有心房颤动、出血性疾病、严重肝肾功能异常、自身免疫性疾病、恶性肿瘤的患者；近1全月有重大手术者；使用抗凝药物者；有精神病史患者及不能配合治疗者等。本研究经内蒙古自治区人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均知情，自愿参与本研究并签署知情同意书。

2、CYP2C19基因型测定

在治疗前采集所有患者的外周肘静脉血5 ml，所有标本均外送广州金域医学检验中心有限公司进行CYP2C19基因检测，通过限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）方法进行检测。按DNA提取试剂盒说明（TIANGEN）提取DNA，根据GenBank收录的CYP2C19核苷酸序列及相关文献合成引物［8］。扩增后按照PCR（20μl体系），10μl产物添加1μl限制性内切酶、2μl缓冲液进行酶切，对其进行凝胶电泳检测分析结果，判断基因型。根据患者体内CYP2C19酶活性将患者分为快代谢型（基因型CYP2C19*1/*1）、中 代谢 型（基因 型为CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3）和慢代谢型（基因型为CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3）。

3、资料收集

收集曾于内蒙古自治区人民医院神经内科住院患者的临床资料，包括性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压史、糖尿病史、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（Hcy）、NIHSS评分。吸烟史定义为：吸烟年限为≥1年，且每日吸烟≥2支，种类为卷烟或旱烟；饮酒史定义为：饮酒年限为≥2年，且每日饮酒量≥1 g，种类为白酒。

4、统计学方法

本研究采用SPSS19.0统计学分析软件，计数资料用构成比（%）表示，行χ2检验，正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、氯吡格雷基因型检测结果

181例急性脑梗死患者中，快代谢型92例（50.83%）；中代谢型69例（38.12%）；慢代谢型20例（11.05%）。

2、急性脑梗死患者临床资料比较

3组患者的年龄、吸烟史、饮酒史、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、叶酸、维生素B12、Hcy、高血压、糖尿病比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），3组患者NIHSS评分差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

3、不同CYP2C19基因型患者脑梗死复发情况比较

3组急性脑梗死患者随访1年，终点事件发生率快代谢型为3.26%（3/92）、中代谢型为5.80%（4/69）、慢代谢型为20.00%（4/20）。根据CYP2C19基因型，生存分析Log-Rank检验分析，快代谢型和慢代谢型比较差异有统计学意义（χ2=7.856，P=0.005）。

讨 论

急性脑梗死是指各种原因所致脑部血液循环障碍，引起局部脑组织缺血，导致缺血性坏死，出现相应区域神经功能缺损的一类临床综合征。治疗上应及时给予抗血小板治疗，氯吡格雷是抗血小板药物之一，其作为一种腺苷二磷酸受体拮抗剂，抑制血小板聚集，这种机制在血小板聚集试验中与阿司匹林有协同作用［9］。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，在人体吸收、代谢后才能转化发挥抗血小板聚集作用［10］，其在肝代谢过程中，CYP2C19基因编码的细胞色素P450酶具有重要作用。氯吡格雷抗血小板聚集在急性脑梗死患者间存在个体差异［9，11］，在服用药物中会再次引发急性或亚急性临床缺血事件。因此，抗血小板聚集治疗可有效治疗急性脑梗死和降低脑梗死患者的复发风险。

本研究通过对181例急性脑梗死患者进行CYP2C19基因基因检测，发现有89例患者有抵抗，其中69例（77.53%）为中代谢型，20例（22.47%）为慢代谢型，慢代谢型患者选用西洛他唑抗血小板治疗。检测氯吡格雷基因型对急性脑梗死患者选择抗血小板药物具有重要的临床指导意义。

本研究收集了181例急性脑梗死患者的一般资料，包括患者年龄、吸烟史、饮酒史、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、叶酸、维生素B12、Hcy、高血压、糖尿病，通过对这些因素进行统计分析，发现遗传因素与CYP2C19抵抗有关。另外NIHSS评分与CYP2C19基因相关，慢代谢型患者NIHSS评分较快、中代谢型高。随访1年内，快代谢型患者有3例（3.26%）复发，中代谢型患者有4例（5.80%）复发，慢性代谢型患者有4例（20.00%）复发，快代谢型脑梗死患者复发率显著低于慢代谢者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，急性脑梗死CYP2C19基因检测可以提示医师在临床用药中注重个体化用药，根据患者的基因型合理选择药物，并合理调整药物剂量，从而改善缺血性卒中的预后和降低缺血性卒中的发生率。本研究CYP2C19慢代谢型患者样本量相对较少，今后工作中不断纳入更多病例，深入研究内蒙古呼和浩特地区急性脑梗死患者氯吡格雷抵抗，为临床预防和治疗提供思路和方向。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突