张懿珊 李瑞庄 周舟

广东医科大学附属医院眼科，湛江 524000

视网膜是一种非常特殊的组织结构，1991年光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）的出现彻底改变了视网膜的临床评估，也对整个眼科领域产生了重大影响［1］。在OCT基础上开发的光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）技术，自2016年底获得FDA批准以来，也迅速获得临床应用［2］。OCTA能在无创条件下提供高分辨率的、不同层次的视网膜血管图像，通过对OCTA图像进行测量计算可得到一系列量化指标，并应用于视网膜血管疾病以及其他影响视网膜或微血管系统的全身疾病，对疾病的发病机理、早期诊断与治疗评估有重大的指导意义。本篇综述拟就基于OCTA的黄斑区视网膜血管分层图像在研究和临床中的实践性应用展开讨论。

OCTA原理

OCTA是一种利用运动对比度来检测血流信号的新型成像方式，以此可提供视网膜和脉络膜血管的结构图像。OCTA是基于OCT原理的新技术，可以计算在同一位置由2个连续OCT扫描界面产生的反射信号的振幅、相位及两者的差值，这被称为去相关信号，正是这些信号生成了OCTA的图像。在任何情况下静态组织几乎不会显示信号变化，只有移动的结构才会产生去相关信号。在视网膜中，血管内的红细胞运动会产生去相关信号，结果就是血液产生了运动对比度，生成了视网膜微循环系统的OCTA图像［3］。相较于传统的眼底荧光血管造影技术而言，OCTA没有侵入性，不需要注射造影剂，可以更安全、快速、频繁地获取眼底血管图像。

基于OCTA的黄斑区视网膜血管分层

人视网膜的血供来自2个系统，视网膜中央血管系统供给视网膜内5层，睫状血管系统供给视网膜外5层以及脉络膜系统，目前多数临床上应用的OCTA设备将黄斑区视网膜血管自动分割成3个层次［4-6］。从内往外，第一层称浅层毛细血管丛（superfacial capillary plexus，SCP），主要位于神经纤维层与神经节细胞层，OCTA划分是自内界膜至内丛状层的范围，图像可显示视网膜血管主干、浅层毛细血管网；第二层称深层毛细血管丛（deep capillary plexus，DCP），位于内丛状层至外丛状层范围，图像可显示中层和深层毛细血管网；第三层称无血管区，位于自外丛状层下至视网膜色素上皮层（retinal pigment epithelium，RPE）下方范围，正常个体该区无任何血管形成。

OCTA的黄斑区视网膜血管分层的评估

1、OCTA的定性评估

OCTA提供的视网膜微循环系统的高质量、高分辨率的静态图像，可以通过定性评估和定量测量两种途径来提高临床医生对于视网膜及脉络膜疾病的诊断及处理能力。定性评估比较容易通过肉眼发现，如视网膜黄斑中心凹无血管区（foveal avascular zone，FAZ）可用于评估是否有异常血管的存在，无灌注的血管与闭塞的血管也会表现为图像里的异常低反射或无反射信号区。

2、OCTA的定量评估

常见的定量参数有血流密度（vessel density）、视网膜血管弯曲度（vessel tortuosity）、血管长度密度（vessel length density）、血管分形维数（fractal dimension）等，在眼底荧光造影图片中可计算的FAZ的周长、FAZ的面积等值在OCTA图像中也可获取。这些定量参数是随着研究的进行逐渐被研究人员从OCTA图像中获取而来的，不同的量化指标在不同的疾病诊断、治疗、预后中都可能发挥作用。

血流密度指在明确界定的视网膜层次范围，计算二值化灌注面积与整个成像面积的比率，通过定义可知血流密度为一个介于0～1的数值［7］。目前临床上较常见的OCTA设备主要来源德国Zeiss、美国Optovue、日本Topcon、德国Heidelberg公司，不同的OCTA设备得到的血流密度值不完全相同。Munk等［8］的研究发现临床上常用的4种OCTA设备测量出的正常人眼的总血流密度值比较差异无统计学意义［Zeiss为（0.487±0.040）%，Optovue为（0.479±0.030）%，Topcon为（0.483±0.020）%，Heidelberg为（0.465±0.040）%］。视网膜血管弯曲度被定义为沿着血管路径的曲率平方的积分除以总弧长［9］。血管分形维数介于0～2，其计算是基于骨架图像，利用分形分析应用于OCTA图像的结果，这些指标可直观反应毛细血管网络的形态特征规律，在不同的黄斑病变中发挥不同作用［10-11］。

OCTA在黄斑病变的应用

1、OCTA在年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）中的应用

AMD导致视力严重下降的主要并发症是黄斑区新生血管（macular neovascularization，MNV）［12］。根据其在OCTA图像中分布位置不同可分为3种类型：1型起源自脉络膜毛细血管，并在RPE间隙内增生；2型起源于脉络膜，突破Bruch膜和RPE层在视网膜下增生；3型源自视网膜循环，通常在DCP中，并向外层视网膜增生［13-14］。当AMD出现MNV时，OCTA显像出各层次的异常血管，这对于诊治和研究AMD都提供了很大的帮助。Arrigo等［15］量化了120例新诊断的1型MNV患者的黄斑区OCTA图像特征，发现病例组血流密度值［SCP血流密度为（0.36±0.02）%，DCP血流密度为（0.38±0.03）%］低于正常对照组［SCP血流密度为（0.42±0.02）%，DCP血流密度为（0.44±0.02）%］，并将新生血管按血管弯曲度分为了高血管弯曲度组（血管弯曲度＞8.40）和低血管弯曲度组（血管弯曲度＜8.40），发现后者似乎有更好的临床预后，有更高的最终视觉效果和较低的退行性视网膜外改变的迹象。这提示未来血管弯曲度也许可作为MNV患者的预后指标并用以指导治疗。

对于萎缩性AMD而言，萎缩斑块表现为脉络膜毛细血管流量的减少，脉络膜大血管可能移位，并且可以在原本脉络 膜 毛 细 血 管 层（choriocapillaris layer，CC）里 看 到［16］。Sacconi等［17-18］报道了萎缩病灶边缘周围的定量CC损伤，提示CC血流的损伤可以预测萎缩病变的扩大。

2、OCTA在糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）中的应用

DR的黄斑病变在临床工作中尤为重要。DR的形态学特征包括微动脉瘤、视网膜内微血管异常、新血管形成以及视网膜无灌注区等可以通过OCTA检测出来［19］。多个研究表明随着FAZ面积的增加和视网膜血流密度的下降，DR的病变程度越严重［20-24］。

DCP的血流密度与DR严重程度和视敏度密切相关，这是因为DR患者毛细血管完整性的丧失，导致FAZ面积增大与DCP的血流密度明显下降［20，25-26］。这提示未来FAZ面积与DCP的血流密度也许可以作为衡量DR病变程度的指标并用以指导治疗。糖尿病患者SCP和DCP的血管分形维数均降低，且DCP的分形维数降低幅度更大，这提示分形维数也许能作为DR的早期指标［27-28］。

另外，Ishibazawa等［29］通过计算非增殖性DR和增殖性DR患者OCTA图像上无灌注区和视网膜血管之间的最短距离，发现在DR的所有阶段中动脉旁无灌注区的发生率高于静脉旁无灌注区。笔者猜测糖尿病微血管病变从靠近动脉侧开始，然后向静脉侧进展。OCTA图像上的很多量化指标对于DR的发病机制、病情发展、治疗效果等都起到了一定的作用。

3、OCTA在近视中的应用

近视性黄斑病变是高度近视中心视力损害的主要原因，黄斑部视网膜和脉络膜的萎缩性改变是其主要特征，而这些病理结构的变化可能与微循环改变有关［30］。与正视眼相比，非病理性高度近视的视网膜浅层和DCP的血流密度减少，并且与近视眼的眼轴长度呈负相关，视网膜微血管网的改变可归因于随着近视发展而发生的眼轴增长，视网膜微血管系统的定量分析可能有助于描述近视的潜在病理生理学特征，并能够早期发现和预防近视性视网膜病变［31］。

Ye等［32］研究发现病理性近视最佳矫正视力下降的原因与DCP的血流密度减少和肌样体带、椭圆体带变薄密切相关。DCP的血流密度和视网膜外层厚度的变化均可能在病理性近视的视觉障碍特征机制中起重要作用。Khan等［33］研究发现，眼轴越长，血流灌注密度越小，血管长度密度越小，神经节细胞层-内丛状层复合体的厚度越薄。血管密度降低会导致视网膜的代谢应激，这可能会导致高度近视眼中危及视力的病理并发症。这种观察强调了在儿童近视发展过程之前或早期提供临床近视干预的重要性。

展望与小结

综上所述，OCTA检测到的黄斑区视网膜血管图像的定性评估和定量分析可以作为有用的临床生物标志物，对于诊断和治疗视网膜疾病，以及影响视网膜或微血管系统的全身疾病可以发挥重要的指导作用。但OCTA在黄斑区的应用在目前阶段还存在很多不足。其一，不同品牌的OCTA设备得到的黄斑区视网膜血管图像不完全相同，从中计算出来的量化指标也不完全相同［8，10］。其二，上述诸多研究展示了黄斑区OCTA量化指标在各实验组与对照组间的差异性，以此显示了OCTA量化指标在临床医疗中的巨大价值与重要意义，但临床上量化指标的应用形式需要更加直观便捷，才能使患者真正从中受益。基于以上两点情况，更多与黄斑区OCTA量化指标相关的研究，有利于建立数据库，从而指导黄斑病变的诊疗。另外，对于OCTA量化指标的应用中，最大的挑战是获取一定质量的图像。视网膜内部血管造成的投射伪影、眼球运动造成的运动伪影、病理改变造成的分层伪影等是临床上常见的OCTA图像质量不佳的原因，攻克技术难题在短时间内较难达到，在临床中建立相关伪影图像的OCTA量化指标数据库也许能发挥作用。随着黄斑区OCTA研究的发展，人们发现越来越多的量化指标，对于揭示黄斑病变的生理病理、演变规律与指导疾病的诊断治疗、预后随访有重大意义。