覃水喷

河池市宜州区中医医院眼科，河池 546300

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）为糖尿病主要视网膜微血管并发症之一，可引起不同程度的视功能损害［1］。我国是糖尿病患病率较高的国家之一，且随着人们生活方式的日益丰富，饮食结构也较过去发生了明显改变，糖尿病的发病率逐年上升，DR的患病率也随之增高。临床资料显示，我国的DR患者约有3 000多万，其中约有1/3的患者因DR而导致视力下降，因此该病已成为我国社会广泛关注的非传染性疾病领域的重大公共卫生问题［2］。本文就DR的发病机制和治疗现状进行综述。

DR的发病机制

1、炎症

在正常生理状态下，视网膜中的神经营养因子与炎症介质维持在一个动态平衡的状态，而糖尿病的发生则打破了该平衡，引起视网膜内皮细胞以及神经细胞发生慢性炎症反应。此时血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和炎症介质大量生成，血管通透性增加、毛细血管的基底膜增厚并出现大面积无灌注的情况，同时还伴随着神经退行性变和新生血管形成等；在炎症环境下，白细胞大量黏附、堆积且与内皮细胞发生相互作用，引发视网膜血管损伤［3-4］。糖尿病患者机体内炎症反应因子水平明显增高，如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，这些炎症反应因子的含量与糖尿病的严重程度之间存在密切联系，可能进一步加剧DR 的病情［5］。糖尿病的发生和发展还伴随着部分趋化因子表达增高，单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的表达上升可引发视网膜血管渗漏［6］。高糖能够促使小胶质细胞活化，同时提高包括TNF-α、IL-6、VEGF、MCP-1 等在内的炎症反应因子和细胞因子的表达水平；而促炎细胞因子引发的炎性反应与视网膜神经胶质细胞（包括Müller 细胞和星形胶质细胞）的参与密切相关［7］。因此，长期高血糖能够导致视网膜中部分趋化因子和炎症因子表达水平上升，引发内皮细胞、神经胶质细胞功能障碍，最终造成视网膜微血管和神经损害，促使DR的发生。

2、氧化应激

机体的氧化和抗氧化之间维持在一个动态平衡状态，而高血糖能够将该平衡打破，引起机体中氧化水平增高、抗氧化水平下降，最终造成氧化应激的发生。氧化应激能够引起细胞凋亡、自噬、焦亡、神经退行性变等，这些均是造成细胞死亡、线粒体功能障碍、炎症反应等的重要因素，最终引发神经、血管以及视网膜损伤。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是氧化应激的重要参与者，当ROS 大量积聚可引起视网膜组织功能受损和视网膜血管损伤，最终引发DR。目前的研究已经证实，长期处于高糖环境能够导致氧化应激的发生，有多条途径参与其中，包括蛋白激酶途径、多元醇途径、己糖胺途径、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）的形成等［8］。在DR 中，氧化应激与炎性反应往往相互影响，两者相互作用共同加剧了DR病情。

2.1、多元醇途径 多元醇途径为葡萄糖代谢途径中的一种，也被称为山梨醇-醛糖还原酶途径，该途径是引起神经和血管异常的唯一葡萄糖机制，因此与DR的发生和发展之间存在密切联系。高血糖能经由该途径提高葡萄糖通量，而醛糖还原酶可由多元醇途径将葡萄糖转化为山梨醇，上述一系列过程最终引起视网膜内皮细胞以及周细胞发生渗透性损伤；此外，由山梨醇引发的渗透性损伤还可引起神经元凋亡，造成致胶质纤维酸性蛋白-星形胶质细胞衰减［9］。果糖也可由多元醇途径产生。果糖在生成后因发生磷酸化生成果糖-3-磷酸，随即又被分解为3-脱氧葡萄糖醛酮。无论是果糖-3-磷酸还是3-脱氧葡萄糖醛酮均为强糖基化剂，能够引起AGEs 的形成，引起氧化应激［10］。除此之外，多元醇途径还能够引起细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸含量下降，致使还原型谷胱甘肽以及一氧化氮的生成受阻，最终打破机体的抗氧化平衡［11］。

2.2、己糖胺途径 己糖胺生物合成途径与营养传感有关，在胰岛素抵抗之间的过程中扮演着重要角色。糖尿病代谢异常能够导致血管内皮细胞线粒体过氧化物大量生成，引起己糖胺途径激活。过度活化的己糖胺途径能够刺激线粒体产生过量的ROS，使氧化应激加剧［12］。除此之外，激活的己糖胺途径还能阻断高血糖引起的转化生长因子α（transforming growth factor-α，TGF-α）、TGF-β1 以及纤溶酶原激活因子抑制物转录增加，但其中的具体作用机制尚未完全探明，还需进一步探索研究［13］。在氧化应激发生和发展的过程中，ROS能够经由促使核因子κB（NF-κB）、促分裂原活化蛋白激酶级联反应激活，从而引起炎症相关因子的大量生成，VEGF 的表达水平增高；除此之外，蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）通过形成AGEs，继而激活多元醇通路，使VEGF 大量生成，增加视网膜血管通透性，导致异常血管形成［14］。ROS 除了能够引起上述反应外，还能导致线粒体不发生表观遗传改变，形成一种代谢记忆，即使控制血糖水平也无法将DR症状有效缓解［15］。除了上述作用外，视网膜细胞中ROS 含量异常增高还可引起基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和 MMP-2 表达水平增加，引发线粒体膜电位损伤，最终引起视网膜细胞凋亡［16］。

2.3、PKC 途径 高血糖能够引起视网膜中ROS 水平上升，同时还能在AGEs-AGEs 受体、多元醇途径的作用下，间接激活PKC。PKC 为一种酶集合体，包含多种同工酶，在调节蛋白质功能方面扮演着重要角色。在糖尿病患者中，PKC 活化后能够引起机体血管渗透性增加，血管膨胀改变，同时内皮细胞的正常生理功能受损，细胞生长抑制并大量凋亡。VEGF能够调控血管生成，血管中的内皮细胞是其作用的靶细胞，VEGF 可破坏内皮细胞间的连接，从而引起视网膜新生血管形成。PKC 对VEGF 的生成具有促进作用，若血糖持续升高则会促使PKC 活化，VEGF 大量产生，最终导致视网膜血流量减少和细胞凋亡［17］。二酰甘油是PKC的激活剂，高血糖能够促使二酰甘油水平上调，继而使血管通透性改变，同时还能引起细胞外基质水平、细胞生长、血管生成、细胞因子、白细胞黏附等发生变化，最终造成视网膜血管结构发生改变，引起功能损害［15］。除此之外，PKC 还能经由提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）表达水平上调，继而促进ROS 的产生，最终造成视网膜组织功能受损和视网膜血管损伤［18］。

3、细胞因子

机体中部分细胞因子的异常表达也与DR 的发生和发展密切相关。在高糖的刺激下，AGEs通过非酶糖基化反应大量生成，而葡糖胺重排反应产物的额外氧化及脱水反应则对于蛋白质结合AGEs具有促进作用，且该结合具有不可逆性的特点。AGEs 能够经由多种机制引起视网膜周细胞丢失、促使新生血管形成，同时导致内皮功能障碍以及血管炎症等。研究发现AGEs 与细胞外机制中关键分子存在异常交联，致使血管弹性下降，血管壁增厚且硬度增加；此外，AGEs 还能引起视网膜细胞功能紊乱，破坏血管渗漏和血-视网膜屏障［19］。

VEGF 在DR 的发生和发展过程中扮演着重要角色。VEGF表达水平异常增高可刺激血管生成，毛细血管通透性增加；同时，VEGF能够激活促分裂原活化的蛋白激酶，从而提高内皮细胞的增殖活性，引起紧密连接蛋白发生磷酸化，最终导致血管通透性增加［20］。

生长激素（human growth hormone，hGH）和胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）对视网膜内皮前体细胞的功能具有重要的调节作用，在缺氧条件下能够促进视网膜血管的生成。此外，IGF-1 能够破坏血-视网膜屏障，促使视网膜血管的通透性升高。有报道表明，DR 患者在垂体自发性破坏或行垂体切除术后，病情均能得到不同程度的改善［21］。hGH 具有保护神经和抑制视网膜血管新生的作用。研究发现，DR 患者在接受奥曲肽治疗后能够明显延缓病情进展，同时还可降低患者对激光治疗的需求，降低玻璃体积血的发生风险［22］。

DR的治疗进展

DR 患者在确诊后如果得不到有效治疗可引起玻璃体积血，病情加剧后可进展为增殖性病变，最终引起牵拉性视网膜脱离，导致视力丧失。所以采取有效治疗DR 的措施，对于控制病情的发展至关重要。

1、激光光凝治疗

激光光凝治疗是基于激光的热效应实现的，视网膜组织在激光照射后受热凝固，使视网膜糖消耗降低，在一定程度上能够缓解局部组织缺氧的情况，对视网膜微循环具有良好的改善作用，最终达到延缓疾病进展的目的，该治疗方法主要适用于糖尿病视网膜增生病变的患者［23］。激光光凝治疗对于视网膜新生血管形成也具有一定的抑制作用，从而有效避免玻璃体破坏，还可使视网膜组织变薄，有利于氧和营养物质渗透到视网膜内层，发挥改善视网膜微环境的作用。但激光光凝治疗也有不足之处：该方法可能会引起延迟性潜在的细胞致死性损伤，这将会造成患者视功能损伤［24］。随着现代医疗技术的不断发展和完善，新治疗技术的出现能够弥补传统激光光凝治疗的不足，目前已有多种技术被用于DR 的临床治疗，包括视网膜再生疗法、微脉冲二极管激光等，这些技术的应用给DR患者带来了福音。

2、药物治疗

2.1、抗 VEGF 药物 DR 的发生和发展与VEGF 的异常表达密切相关，因此有研究者认为可从该病因出发开展治疗。目前抗VEGF 的药物主要有阿柏西普、贝伐单抗、雷珠单抗、康柏西普等，这些药物在黄斑水肿和眼底新生血管性疾病的治疗方面有良好的疗效。研究发现，哌加他尼钠是VEGF 的一种选择性抑制剂，能够与细胞外的VEGF165 识别并结合，从而抑制VEGF 的生物学活性，同时对于VEGF与其受体结合也会产生抑制作用，最终达到抑制新生血管形成的目的［25］。临床研究表明，行玻璃体内注射阿柏西普的增殖性DR患者，其视力改善程度明显好于行全视网膜光凝术的患者［26］。但玻璃体腔内注射术也存在眼内炎的发生风险，频繁注射可促眼内炎的发生率增高。

2.2、糖皮质激素类药物 糖皮质激素类药物主要用于治疗炎症细胞因子以及多种生长因子导致的DR。在用抗VEGF药物进行治疗后仍无法获得显著治疗效果，此时考虑或许存在其他疾病因素，因此可采取糖皮质激素类药物治疗的方法，如基于糖皮质激素、地塞米松玻璃体植入剂等。糖皮质激素具有稳定视网膜屏障的功能，对新生血管形成以及炎性反应也有良好的抑制作用；地塞米松玻璃体植入剂也能够提高DR的治疗效果。但玻璃体植入剂治疗DR也存在不足之处，多次进行玻璃体植入可能会引起眼压上升，同时还会提高白内障和眼内炎的发生风险，因此需要联合其他药物进行辅助治疗。有研究者认为，将糖皮质激素类药物与抗VEGF 联合用药，在治疗难治性DR 方面效果确切，且安全性也较好［27］。目前糖皮质激素改善黄斑水肿的机制尚未探明，其机制可能与此类药物能够稳定、重构血-视网膜屏障、收缩毛细血管和抑制VEGF 的表达有关。临床上用于治疗黄斑水肿的糖皮质激素类药物主要为磷酸地塞米松、曲安奈德以及醋酸氟轻松。除此之外，糖皮质激素类药物还具有抗炎的作用，因此能够在一定程度上抑制血管新生、防止渗漏、保护视神经，同时还能抑制VEGF-A的表达和阻断由VEGF-A 诱导的白细胞黏附等，提高紧密连接蛋白的表达水平，降低其磷酸化水平［28］。

2.3、控制代谢紊乱 （1）控制血糖。高血糖与DR 的发生和发展密切相关。糖尿病病程长、血糖控制差、高血压等因素均是导致DR 病情恶化的重要原因。严格控制血糖能够有效降低DR的发生风险。有报道表明，糖化血红蛋白每降低1%，DR 的发生风险则降低30%～40%［29］。但也有研究指出，强化血糖控制在改善2 型糖尿病引起的视网膜病变方面无显著效果［30］。产生上述两种不同结论的原因可能与人群差异有关，同时随访时间以及治疗时间也可能是造成差异的重要因素。但也有研究证实，当DR等于或小于中度非增殖性DR时，对DR患者采取强化降糖方案进行治疗，其视网膜病变进展速度明显减缓，因此仍不能否认强化血糖控制在改善视网膜病变中的作用［31］。与采用其他口服降糖药进行治疗相比，用二甲双胍治疗后可显著降低DR 的发生风险［32］。（2）控制血压。高血压是 DR 发生和发展的重要危险因素之一。收缩压每上升10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），DR 的发生风险升高10%，增殖性DR的发生风险则升高15%［33］。研究发现，对2 型糖尿病患者采取强化血压控制的方案后，视网膜病变的发生风险可降低约33%［34］。赖诺普利除了能够降低血压外还可有效预防视网膜病变，同时在降低增殖性DR的发生风险方面疗效确切；坎地沙坦对于延缓1型和2型糖尿病视网膜病变具有显著效果；依那普利与氯沙坦均可有效延缓1 型糖尿病引起的视网膜病变进展［35］。上述研究表明，控制血压在降低DR风险方面具有积极影响。（3）调节血脂。血脂异常也是引发DR 的重要因素之一。研究资料显示，视网膜病变的严重程度与三酰甘油水平上升之间存在密切联系，而与高密度脂蛋白水平之间存在负相关［36］。非诺贝特为一种降低胆固醇水平的药物，具有抗炎、舒张血管以及抑制细胞凋亡的作用。研究发现，非诺贝特能够显著降2 型糖尿病患者DR 的发生风险，将该药物与辛伐他汀联用可延缓DR进展［37-38］。

3、玻璃体切割术

玻璃体切割术适用于发生严重玻璃体积血、牵拉性视网膜脱落、新生血管恶变的DR患者。该方法治疗后能够有效提高玻璃体透明度、清除玻璃体积血，在保留患者的视功能方面具有积极意义［39］。除此之外，玻璃体切割术还能有效抑制玻璃体腔内的一些病理性因子的生成，从而发挥延缓病情进展的作用。但玻璃体切割术对术者的操作技术要求较高，否则将会引起玻璃体出血和视网膜脱离等并发症。研究发现，将玻璃体切割术与抗VEGF 药物联合治疗DR，治疗效果由于单一采取手术治疗，且能够极大地缩短手术时间，降低手术并发症的发生风险，患者的预后也较好［40］。

小结与展望

DR 为一种常见的糖尿病微血管并发症，且随着糖尿病患者的逐年增加，DR 的发生率也随之增高。DR 是导致糖尿病患者视力丧失的主要原因，但其发病机制较为复杂，目前尚未完全探明。目前临床上治疗DR 的手段主要为抗VEGF、糖皮质激素治疗、控制代谢紊乱、激光光凝治疗、玻璃体切割术等，但上述治疗方法自身均存在局限性和不良反应。而将药物治疗与手术治疗相结合有望成为DR 患者的良好选择，两者联合治疗能够提高临床疗效，同时还能降低并发症的发生风险，但部分治疗方法依然存在不足之处和局限性。因此仍需要对DR 发生和发展的相关机制进行深入研究，寻找潜在的治疗靶点，从而为该病寻找出更加安全有效的治疗方法。