王雪宁，田瑞娜，周悦欣，安晓飞

南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一种女性常见的生殖功能障碍和糖脂代谢异常并见的内分泌疾病，其病理机制为下丘脑-垂体-卵巢轴(hypothalamus-pituitary-ovary axis，HPOA)调节功能异常、高雄激素血症或不同程度的胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和高胰岛素血症(hyperinsulinemia，HI)，主要临床表现为月经紊乱、排卵异常、高雄激素、肥胖等[1]。近年来，PCOS的发病率也呈升高趋势，流行病学数据表明，我国育龄期妇女的PCOS发病率约为5.6%[2]。PCOS的发生发展贯穿于女性青春期、育龄期、围绝经期及绝经后期等各个时期，且代谢相关并发症也随年龄增长而增加[2]，对其生活质量有不同程度的影响。

PCOS的病因和发病机制至今尚未完全明确，现有研究表明，IR和HI在PCOS发病机制中发挥着重要作用[3-4]，50%～70%的PCOS患者伴有不同程度的IR[5]。IR是指胰岛素作用的肝脏、肌肉和脂肪组织等靶器官对胰岛素作用的敏感性降低，不能有效促进外周和内脏组织摄取利用葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出，可引起代偿性的HI[6]。有证据表明，PCOS患者的IR独立于体质量指数(body mass index，BMI)而存在，即使对于消瘦型PCOS患者，IR也是糖代谢异常和心血管并发症的重要危险因素[7]。IR型PCOS是PCOS最常见的临床亚型，IR与PCOS患者的病情严重程度直接相关，临床上早期诊断并纠正IR对防治该型PCOS有重要意义。

目前，临床上针对IR型PCOS治疗方法有限，近年来，多项研究表明，在西医规范化治疗的基础上，中医药在预防和治疗IR型PCOS方面发挥了重要作用且具有独特优势。因此，积极探索IR型PCOS的中西医防治方法具有重要临床意义，本文将近年来中西医防治IR型PCOS的研究进展进行综述。

1 西医发病机制

IR型PCOS患者的IR主要表现在代谢异常和性激素分泌异常两个方面。IR通过影响糖脂代谢增加PCOS患者2型糖尿病、高脂血症、心血管疾病、非酒精性脂肪肝及妊娠期糖尿病等的发生风险[8]；也可导致肥胖，肥胖又反过来加重IR及炎症反应，并促进雄激素分泌[9-10]。IR和HI通过影响下丘脑功能促使垂体分泌黄体生成素(luteinizing hormone，LH)增多，直接刺激卵巢产生过多雄激素[11]；也可通过减少肝脏性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)的生成使游离雄激素水平增加[12]；还可通过增加促肾上腺皮质激素敏感性，促进脱氢表雄酮分泌，致肾上腺源性的雄激素增多[13-14]。高雄激素水平抑制卵泡发育[15]，卵巢局部IR影响能量供应，共同导致排卵障碍[16]，窦卵泡、窦前卵泡增多，抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)升高[17-18]，抑制卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)及芳香化酶的作用，进一步影响卵泡生长和成熟[19]。此外，IR型PCOS患者存在低度慢性炎症状态，与其抑郁等心理问题有关[20]，IR可使肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(interleukin，IL)等水平升高[21-22]，进而加剧卵泡发育障碍和闭锁，降低排卵率和妊娠率[23]。

2 中医病因病机

中医古籍中并没有关于“多囊卵巢综合征”和“胰岛素抵抗”的明确记载，近代医家根据其特有临床表现多将PCOS归于中医学“月经后期”“闭经”“不孕”“癥瘕”“崩漏”等范畴，将IR归于“脾瘅”范畴，即消渴的前期状态，认为IR型PCOS病位在胞宫，与肝脾肾密切相关[24]，治疗也多从该三脏入手[25]。

2.1 脾主运化，为后天之本脾为中土，气血生化之源，是水液代谢的枢纽，主运化水谷精微及水湿。脾失健运，气血生化乏源，气虚血少，冲任失养，血海不足，则经水失调；脾失运化，津液输布失调，阳气凝滞不达，脾气无以升降，湿浊壅滞成痰，痰湿积聚则发肥胖，遮隔子宫，气血不畅，滞而化瘀，经水难以下行。这与医家基于“脾胰同源”“脾不散精”理论治疗IR型PCOS相一致。

2.2 肾主生殖，为先天之本《素问·上古天真论》载曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”表明月经的产生与肾精肾气的盛衰直接相关，为从肾论治月经病提供了理论依据。肾气不足，天癸亏乏，冲脉衰少，则任脉不通。肾阳不足，温煦乏源，血寒滞而成瘀，肾阴不足，虚热内生，耗伤津血，血黏滞而成瘀，诸瘀凝滞胞宫则血行不畅，继而出现月经后期或闭经等症。同时，肾之气化失司，津液疏布失常，水液停聚，痰湿内生，久可化热，湿热内蕴，形体肥胖。

2.3 肝主藏血，为经血之源基于“女子以肝为先天”的经典理论，肝的藏泄和疏达与女性正常生理及情志密切相关。肝藏血，肝血不足则经水乏源。肝体不足则肝用不能，肝失疏泄，气机失调，情志不畅。《济阴纲目》中也提出：“女性多气多郁，气多则为火，郁多则血滞，故经脉不行，诸病交作，生育之道遂阻矣”，可见情志不畅又加重肝郁血瘀，郁久化热致肝火亢盛，进而导致月事不调，甚则不孕。

由此可见，IR型PCOS的病机主要以肝、脾、肾三脏虚损为本，气郁、痰湿、血瘀、内热等病理产物为标，属本虚标实之证[26-27]。疾病过程中多个脏腑功能失调可同时或先后出现，多种病理产物也可相兼出现，因病变程度及偏重不同，IR型PCOS临床表现形式更加多样，患者体质也多兼夹[28]。

3 治疗

3.1 西医治疗IR型PCOS的西医治疗主要包括针对代谢及生殖功能异常的干预，具有起效快、疗效显著等优点。治疗方法多在生活方式干预的基础上加用双胍类[29]、噻唑烷二酮类药物，增加胰岛素敏感性，或联合雌孕激素制剂对症治疗[30]。近年来研究显示，对于二甲双胍治疗后效果不佳，尤其是伴有糖尿病、糖耐量异常或肥胖的患者，可考虑在二甲双胍治疗的基础上加用或改用胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)-1受体激动剂(receptor agonist，RA)[31]，如利拉鲁肽等，以减轻体质量、改善IR、降低雄激素水平，进而促进卵巢功能恢复[32]。若生活方式干预和药物联合治疗后仍不能有效控制体质量，减轻相关并发症，可考虑代谢手术治疗[1]。月经不规则是PCOS患者的共同问题，调整月经周期常使用孕激素、短效口服避孕药或雌孕激素制剂，对于伴有高雄激素血症的患者，短效口服避孕药为首选，但雌孕激素制剂具有一定不良反应，并可能对代谢、心血管系统产生不良影响[33]；对于有生育要求的不孕患者，可使用氯米芬、来曲唑等促排卵治疗，但会增加卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的发生风险，需要密切监测。此外，由于病因尚不清楚，西医治疗IR型PCOS仍处于对症治疗阶段，PCOS临床表现的高度异质性使临床诊治难度增加。

3.2 中医治疗

3.2.1 健脾为本，佐以利湿化痰“诸湿肿满，皆属于脾”，脾喜燥恶湿，脾虚则湿盛，日久化热，湿热互结，炼液成痰，痰之化无不在脾，脾土失守，湿土之气下陷，脾精不荣，无以化生营血以为经水，故临床多表现为月经后期甚或闭经，常使用完带汤健脾化湿。李小华等[34]应用完带汤治疗脾虚湿盛型PCOS，重用山药、白术健脾祛湿，在降低BMI，下调LH、LH/FSH、睾酮(testosterone，T)水平，缩短月经周期以及改善痤疮、多毛等临床症状方面取得良好疗效。施晓玲[35]采用自身前后对照法研究发现，运用补肾健脾利湿方治疗肥胖型PCOS，治疗后患者体质量指数下降，卵巢体积缩小，优势卵泡增多，月经周期恢复正常。郑小敏等[36]基于“肥盛女人无子者”的学术思想，研究发现，苍附导痰汤既能降低IR型PCOS患者的体质量，改善IR，又能提高排卵率，促进正常月经的恢复，为中医从脾治疗IR型 PCOS 提供了科学依据。

3.2.2 补肾为根，佐以活血化瘀“肾者，原气之所系也”“元气即虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而疾。”肾为封藏之本，肾不封藏，肾虚则天癸竭，冲任不能相资，任脉不通，滞于胞脉而成瘀，致经水后期。国医大师夏桂成提出，PCOS的根本病机为“肾阴不足，癸水亏乏”，日久则“阴损及阳，痰浊蕴阻”，治疗时以滋养肾阴癸水为基础，维持阴阳消长的动态平衡[37]。朱丹溪在《局方发挥》中写道：“自气成积，自积成痰，痰夹瘀血，遂成窠囊。”肾虚、痰瘀并见者，治疗以补肾活血为主，佐以化痰。牛静云等[38]研究发现，补肾活血法治疗IR型PCOS可减轻患者体质量，并改善黑棘皮症、多毛等症状。痰之本无不在肾，痰湿阻滞肾络，以致肾气亏虚，治疗时以补肾健脾化痰为主。陆葳等[39]发现，PCOS伴IR的青春期患者经过补肾化痰法治疗后，胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素、空腹血浆葡萄糖、BMI、总胆固醇(total cholesterol，TC)等指标及性激素水平较前好转，月经周期趋于正常。冯丽等[40]以健脾补肾化痰法为治疗大法，以苍附导痰汤、五子衍宗丸为基础方进行序贯治疗IR型PCOS，治疗6个月后，患者胰岛素敏感性增加，卵巢体积较前缩小，基础体温双相率提高，显效率达91.89%。

3.2.3 疏肝为用，佐以理气清热“调治之道，自当疏肝和气，为治血之本”，女子以肝为先天，故临床常以调肝助行血。李光荣教授认为，情志不遂为IR型PCOS患者发病的重要诱因，肝郁气滞贯穿始终，临床诊治中当以疏肝为先，调畅情志[41]。祝谌予提出“肾为根，肝为枢，通为用”的学术思想，认为PCOS的发生发展与肝肾密切相关[42]。经前1周，患者肝气郁滞，郁而不畅，气滞血瘀，则百病由生，此时疏肝解郁、理气活血，既可调畅气机，改善卵巢局部血液循环，又可恢复胰岛素敏感性，从而改善排卵障碍。肝为肾子，肾阴不足，肝失濡养，则肝气不疏，脾为后天之本，见肝之病，知肝传脾，当先实脾，治肝当兼顾补益脾肾。《素问·宝命全形论》亦载：“土得木而达”，木能疏土，脾土调则肝木畅。若情志失调，气机不畅，气滞则肝郁，木郁则土壅，脾土失用，则生痰湿瘀热，凝滞胞宫胞脉，经时则不下。刘清泉认为，“肝脾不调，气滞血瘀”是IR型PCOS的重要发病机制，故常用调肝理脾、活血化瘀的方法治疗IR型PCOS伴肥胖患者[43]。张昕等[44]使用疏肝健脾、清热化痰之法进行治疗，在改善患者空腹胰岛素、BMI、LH、FSH、T、卵巢体积、优势卵泡数和排卵率等指标方面疗效较好。

3.3 中西医结合治疗中医主张“整体观念”和“辨证论治”。“中西医结合、中西药并用”使得中医和西医两种医学模式优势互补。李雪娇等[45]发现，中医健脾化痰法联合二甲双胍可改善IR型PCOS患者胰岛素抵抗指数、空腹血浆葡萄糖、糖化血红蛋白、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇等指标，疗效优于单用二甲双胍，并且还可有效调节患者血清瘦素、内脂素、抵抗素及TNF-α的水平，同时可改善IR型PCOS患者月经不规律、月经量少、体重增加和乏力倦怠等临床症状。杨海东等[46]研究发现，在氯米芬的基础上加用补肾活血方药可以降低IL-1α、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α等炎症因子水平，改善低度慢性炎症状态，继而减轻IR程度。元奎昌等[47]使用补肾固冲汤联合氯米芬治疗IR型PCOS，结果显示，中西医结合治疗时胰岛素抵抗指数下降明显，OHSS等不良反应减少，妊娠结果更优。此外，IR型PCOS常伴有体型改变，远期并发症较多，易伴发心理问题和情绪障碍[48-49]。熊繁等[50]研究发现，补肾疏肝活血法在降低IR型PCOS患者的空腹血浆葡萄糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数及T水平方面，时效与二甲双胍相同，且可缓解焦虑抑郁情绪。陈娟等[51]在西医治疗的基础上加用丹栀逍遥丸疏肝清热，方中柴胡疏肝解郁、条达肝气，芍药益阴柔肝，茯苓健脾益气，可有效降低PCOS患者空腹及餐后胰岛素水平，并能减轻急躁易怒、胸胁胀满、头痛耳鸣等症状。

3.4 中医特色外治法近年来研究表明，某些中医特色外治法在治疗IR型PCOS时疗效确切，如针灸、穴位埋线、艾灸等[52]。虞莉青等[53]采用随机对照法研究发现，电针治疗肾虚痰湿型PCOS伴IR的有效率为67.7%，可降低患者胰岛素抵抗指数、T、TG、低密度脂蛋白胆固醇等的水平。有研究表明，针药联合治疗在提高胰岛素敏感性、降低体重、改善糖脂代谢、提高排卵率和妊娠率上方面疗效显著[54-56]。单用穴位埋线可降低肥胖型PCOS患者的BMI，降低T、LH水平[57]。采用穴位埋线联合雷火灸治疗IR型PCOS，患者的空腹血浆葡萄糖、胰岛素抵抗指数、LH/FSH、AMH异常等的改善率均优于单纯西医基础治疗组[58]。

4 预防

IR型PCOS可能贯穿女性不同的年龄阶段，其并发症会严重影响患者健康，所以早期预防非常必要。《素问·四气调神大论》有云：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”提出了中医“治未病”的养生防病原则。一，未病先防，注重早期预防。《丹溪心法》载：“与其救疗于有疾之后，不若摄养于无疾之先”。依据中医“体质可调论”[59]，体质相对稳定却又动态可变，在未病时干预病理体质，可以预防体质相关疾病的发生。IR型PCOS患者体质类型多兼夹，以痰湿质、气郁质、湿热质为主[28]，体质与临床特征有一定联系，通过体质调理可改善IR型PCOS患者的临床症状及代谢指标。临床实践中以“食饮有节，起居有常，不妄做劳”为基础，根据体质分型及各时期致使IR型PCOS发病的不同危险因素进行初筛，对筛选出的高危人群进行早期干预[60]，配合中药、针灸治疗改善病理体质，控制体重并减轻IR，以期预防或延缓IR型PCOS的发生。二，已病防变，注重整体调控。《医学源流论》云：“病之始生，浅则易治，久而深入，则难治”。对于已确诊IR型PCOS的患者，治疗方案不能仅限于解决当前的月经和生育问题，还应有益于远期并发症的预防，制定中西医结合治疗方案，建立一套完整的长期健康管理策略[61]。应重视生活方式干预[62-63]，包括饮食、运动和行为干预，定期监测体重、血压、血糖、血脂等与并发症密切相关的生理指标，并结合具体症状辨证施治，制定个体化治疗方案，充分发挥中西医结合防治优势，提高患者的生活质量。

5 结语

PCOS为临床妇科常见病但具有异质性，确切机制尚未完全阐明，其中IR是IR型PCOS主要的临床特征和病理机制，与PCOS的发生发展密切相关，对糖脂代谢异常相关疾病的发病也有深远影响。目前，西医对IR型PCOS的治疗主要包括生活方式干预和双胍类、噻唑烷二酮类和GLP-1RA等药物的早期应用，上述药物虽然对改善IR相关的代谢异常有一定的临床疗效，但存在胃肠道反应、水肿等不良反应，长期使用容易导致继发性失效，尤其对IR型PCOS患者的月经异常及排卵障碍的治疗作用有限。所以，深入探讨IR型PCOS的发病机制并寻找新的干预手段，是妇科内分泌领域的重要问题。近年来，中医药治疗PCOS取得显著临床疗效。中医认为，IR型PCOS的基本病机为肝、脾、肾三脏的功能失调，与气郁、痰湿、血瘀和内热等病理产物相关，多为标本同病。中医治疗IR型PCOS主要在辨证论治的基础上采取个体化治疗，以健脾补肾疏肝为本，兼以理气化痰、利湿清热、活血化瘀的标本同治。研究发现，在西医规范化治疗的基础上加用中医药治疗，可改善IR型PCOS患者的IR、调节糖脂代谢紊乱、改善月经异常及排卵障碍。目前，存在的问题是：①西药虽然对改善IR相关的代谢异常和降低体质量方面有一定的临床疗效，但存在胃肠道反应和水肿等不良反应，长期使用容易导致继发性失效，尤其对月经异常及排卵障碍的治疗作用有限；②中医领域缺乏多中心大样本、随机对照的循证医学临床研究，仍未形成规范化的治疗方案，一定程度上限制了中医药优势的发挥。今后，应深入探讨IR型PCOS的发病机制并寻找新的干预手段，为进一步防治IR型PCOS提供个体化、疗效确切的中西医结合综合治疗方案。