华氏巨球蛋白血症的诊断与治疗

2022-11-15李健平于文征

国际医药卫生导报 2022年10期

李健平于文征

滨州医学院附属医院血液内科，滨州 256600

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种临床上发病率比较低的惰性非霍奇金淋巴瘤，以淋巴浆细胞浸润骨髓同时伴血清单克隆免疫球蛋白M（IgM）增高为特点［1］。患者初诊时症状多为发热、血细胞减少、体质量减轻、淋巴结及脏器肿大等，并且约1/4的患者属于无症状WM。大量研究证明目前的治疗方案并没有显著延长患者的生存期，治疗主要以控制症状及减少脏器损害为目标，因而WM也被认为是一种无法治愈的疾病，患者主要死亡原因是疾病进展、出现并发症或向高级别淋巴瘤转化［2-3］。随着分子生物学、遗传学的发展和靶向药物的不断研发，WM的诊断及治疗取得了更清晰的思路，患者预后得到显著改善。笔者将对WM的诊断及治疗进行相关综述。

临床表现

WM是一种惰性疾病，其临床表现多种多样，约1/4的患者在诊断时无明显临床症状。该病发病时的临床表现主要为：（1）肿瘤浸润相关症状。如B症状、肝脾淋巴结肿大、浸润骨髓时导致的贫血、白细胞下降及血小板降低，髓外浸润时可发生中枢神经系统症状；（2）高黏滞综合征。可出现视物模糊、头痛、头晕、耳鸣及下肢疼痛性痉挛等，严重时可诱发意识障碍及心力衰竭；（3）自身免疫反应。可表现为Ⅱ型冷球蛋白血症（抗IgG）及溶血性贫血、雷诺现象等；（4）沉积效应。表现为冷凝集素病、周围神经病变、继发淀粉样变性、I型冷球蛋白血症及无定形物沉积所致的皮肤病变及肾功能不全［4-5］。

诊断

世界卫生组织将淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）定义为：（1）由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤；（2）通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏；（3）除外其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。进而将LPL浸润骨髓伴血清单克隆性IgM型增高定义为WM。WM的诊断为排他性诊断，所以需要结合免疫表型、病理学及遗传学等多方面进行综合诊断［6］。

1、确认淋巴浆细胞累及骨髓及其他器官

WM的典型病理组织学改变为小B淋巴细胞增生伴浆细胞分化。因此可通过骨髓细胞学、骨髓活检来明确诊断。新版指南在骨髓活检的基础上强调了对骨髓细胞的免疫组化及流式细胞学的检测。典型的免疫组化包括sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+，且有10%～20%的患者表达CD5、CD10或CD23［7］。

2、血清单克隆IgM增高

WM患者表现为任何浓度的IgM单克隆免疫球蛋白血症，血清蛋白电泳提示有M峰突起，血清免疫固定电泳多显示IgM重链受累。因此，血清免疫球蛋白水平、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳是诊断WM的重要方法。但仍需要排除其他伴有单克隆IgM水平增高的疾病，如套细胞淋巴瘤、边缘性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤等，可结合临床表现及其他相关检查进行鉴别［5］。

3、分子生物学改变

3.1、MYD88突变 MYD88突变是WM最常见的分子遗传学改变，在WM患者中突变率高达90%。MYD88L265P会导致核转录因子-κB通路异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖。并且研究报道MYD88L265P可导致患者的转化率增高，进而降低患者的生存率［8-9］。因此，对骨髓细胞进行MYD88L265P等位基因特异性聚合酶链反应或Sanger检测突变具有重要意义。但该突变却不是WM独有的，也可见于边缘区淋巴瘤、慢性粒细胞白血病及弥漫大B细胞淋巴瘤。因此不可作为唯一的特异性诊断指标。

3.2、CXCR4突变 CXCR4也是WM的一个重要分子标记，约占WM患者的30%，该突变几乎均与MYD88突变同时存在，导致蛋白激酶B、胞外调控激酶信号通路的持续激活，进而促进肿瘤细胞的迁移、黏附及生长的作用。据报道，CXCR4突变的患者血清IgM水平较高，出现高黏滞血症的可能性更大，且伴CXCR4的突变WM细胞对伊布替尼存在一定的耐药性［10-12］。因此，对CXCR4基因测定不仅对诊断具有帮助，且对治疗的选择及预后具有不可忽视的作用。

治疗

1、以利妥昔单抗为基础的用药

利妥昔单抗是一种抗B细胞表面表达的CD20抗原的单克隆抗体，该抗体与B淋巴细胞上的CD20抗原结合，可引发B细胞溶解的免疫反应。在一项回顾性研究中，按照是否接受利妥昔单抗治疗分组，并将在治疗结束后血清IgM可下降25%定义为加深反应。研究结果表明利妥昔单抗组中约1/3存在加深反应，并可导致更好的总生存期（OS）［13-14］。但相关研究报道单药治疗后燃瘤反应发生率高达60%，而联合其他化疗药物不仅疗效更佳，且不良反应明显减低［15］。因此，目前最常用的推荐方案是以利妥昔单抗为基础的联合用药。常用的方案包括BR方案（利妥昔单抗联合苯达莫司汀）、BDR方案（利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松）、DRC方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺及地塞米松）。

苯达莫司汀是一种双功能烷化剂，通过DNA和蛋白质之间以及蛋白质和蛋白质之间的交联作用，起到抗肿瘤作用。在一项使用BR方案与DRC方案治疗WM的疗效对比分析中，结果表明两组方案总有效率（ORR）无明显差异（93%比96%），但BR组较DRC组中位无进展生存期（PFS）显著延长（58个月比31个月），且BR组最佳反应中位时间为6.1个月，优于DRC组的11.0个月［16］。在另一项多中心、Ⅲ期临床试验中也证实了BR方案可获得更优的缓解率及PFS，以及具有更低的毒副作用，尤其在血液毒性及感染方面［17］。此外，苯达莫司汀联合利妥昔单抗在复发难治的WM中也有不错的疗效，主要不良反应表现为粒细胞减少［18］。

硼替佐米属于蛋白酶体抑制剂，最早用于多发性骨髓瘤治疗，后逐渐发现对WM等多种淋巴系统肿瘤均有疗效。在一项使用BDR方案治疗的研究中，中位随访时间86个月，59例患者的ORR为85%，PFS为43个月，周围神经病变发生率约占46%。硼替佐米联合利妥昔单抗可产生快速协同作用，对于高黏滞综合征及需要快速降低IgM的患者采用该方案将会取得令人满意的治疗效果，但往往因为硼替佐米的神经毒性导致治疗的中断，而将硼替佐米改为每周1次的皮下注射治疗方案可减轻该不良反应［19-20］。

DRC方案作为另一种治疗初诊WM的一线治疗方案，在相关研究中报道其ORR约83%，2年PFS约67%，中位反应时间约4.1个月［21］。在一项182例WM患者接受不同治疗方案的回顾性研究中，57例接受BR方案治疗，87例接受BDR方案治疗，38例接受DRC方案治疗，估计5年OS在BR组、BDR组及DRC组分别为95%、96%和81%，10年的OS分别为87%、84%和61%，3组的最佳反应中位时间分别为18个月、20个月和30个月。研究结果证实接受BR及BDR方案治疗的患者OS时间比DRC组长，且DRC组的中位反应时间较前两组慢，因此该方案不适用于需要快速控制疾病进展的患者［22-24］。

2、氟达拉滨

氟达拉滨系核苷酸类似物，据报道，以氟达拉滨为基础联合化疗具有效率高、反应时间较长的优点，且氟达拉滨对初诊WM反应率、PFS及OS均优于经典药物苯丁酸氮芥。在一项使用FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗）治疗初诊WM的研究中，结果显示ORR约为74%［25］。相关研究证实氟达拉滨对干细胞具有损伤作用，对预行自体干细胞移植的患者应尽量避免使用。并且核苷类似物有加快疾病转化、进展为骨髓增生异常综合征或者急性髓系白血病的可能［26］。因此，氟达拉滨不作为低危患者的一线首选用药。

3、依维莫司

依维莫司是一种口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，临床上主要用于肾移植及心脏移植术后的免疫排斥反应，近年来，随着对该药的不断研究，现已证实对淋巴瘤具有一定的治疗效果。在一项Ⅱ期临床试验中，给予患者每天口服10 mg依维莫司治疗，直至疾病进展或不可耐受，结果表明60例患者中位PFS为21个月，ORR为73%［部分缓解（PR）50%，轻微缓解（MR）23%］，其中初诊WM达到PR者占61%。并且相较于复发难治WM，接受治疗的初诊WM中位起效时间也明显加快（约2个月）以及具有较低的毒副作用［27］。提示，依维莫司对WM的治疗具有高反应率及可耐受性毒副作用，尤其对于初诊的WM患者来说，依维莫司是一种可选择的治疗方案。

4、新一代的蛋白激酶抑制剂

4.1、卡非佐米卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制剂，相比于初代的硼替佐米，突出的优点在于其较低的周围神经病变发生率。在一项前瞻性的Ⅱ期试验中，旨在研究使用CaRD方案（卡非佐米、利妥昔单抗、地塞米松）后患者的完全缓解（CR）、PR及安全性和耐受性。给予患者卡非佐米20 mg/m2，d 1、2、8、9（周期1）及36 mg/m2（周期2～6），地塞米松20 mg d 1、2、8、9及利妥昔单抗375 mg/m2、每21 d方案治疗，直至患者不能耐受逐渐减量至停药。研究结果发现ORR为87.1%，36%的患者达到了非常好的部分缓解（VGPR）/CR，且MYD88和CXCR4突变对疗效无明显影响。另外，该研究发现应用CaRD方案时患者血清IgM下降25%的中位时间为2.1个月，明显优于其他治疗方案（3～4个月）。这对于需要快速反应的WM患者，如冷球蛋白血症、有症状高黏滞综合征是一种首先考虑的选择。但该研究中出现卡非佐米相关的高脂血症为41.9%，并通常伴有高淀粉酶血症，导致卡非佐米的应用减量甚至停药［28］。并且相关研究报道卡非佐米可诱发心脏毒性，尤其在老年人群中［29］。因此，对有该方面高危因素的患者应尽量避免使用卡非佐米。

4.2、伊沙佐米在一项前瞻性、Ⅱ期临床试验的长期随访中，评估对采用伊沙佐米、地塞米松联合利妥昔单抗的26例初诊WM患者的疗效，治疗方案包括口服伊沙佐米4 mg和地塞米松20 mg d 1、8、15联合利妥昔单抗375 mg/m2d 1，共12周期。研究发现ORR及VGPR分别为96%和77%，PFS为40个月，且未发现1例4级以上不良反应［30］。伊沙佐米的高效性对于不适合使用硼替佐米及卡非佐米的初诊WM患者提供了一个新的选择。

5、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂

5.1、伊布替尼伊布替尼作为一种口服具有高效特异性的BTK抑制剂，能够与BTK活化中心的半胱氨酸残基共价结合，不可逆抑制BTK活化中心下游的信号分子活化，阻断BCR信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。同时还可以减少趋化因子的分泌，下调凋亡细胞表达，起到抑制肿瘤细胞生长及迁移的作用［31-32］。在一项前瞻性研究中，30例患者均携带MYD88基因突变，其中47%携带CXCR4基因突变，给予患者口服伊布替尼420 mg/d的治疗方案，直到病情进展或不能耐受，研究结果表明30例WM患者ORR、轻微缓解率（MRR）及VGPR分别为100%、83%及20%，其中CXCR4基因突变的患者相比于没有突变的患者VGPR率明显降低（7%比31%），达到主要缓解的时间也较长（7.2个月比1.8个月）［33］。在TROEN等的研究中，将63例WM患者按照MYD88L256P及CXCR4突变情况，分为MYD88L256P突变组，MYD88L256P及CXCR4突变组和CXCR4突变组，每组患者均口服伊布替尼420 mg/d直到病情进展或不可耐受。研究结果表明，3组的ORR分别为100%、85.7%及71.4%［34］。以上研究结果证实伊布替尼对WM的疗效是肯定的，但其疗效受MYD88L256P及CXCR4基因突变影响，但在最近的一项Ⅲ期临床试验中，发现应用伊布替尼联合利妥昔单抗治疗WM患者，其PFS在CXCR4突变及未突变患者中无明显差异，并且可以起到减轻相关不良反应、改善耐受性的作用［35］。伊布替尼作为一种新型靶向药物，在WM个体化治疗中具有极其重要的作用，主要的不良反应包括中性粒细胞减少、心脏毒性、皮疹、胃肠道反应等，对采用该方案的患者应提前完善相关检查［36］。

5.2、泽布替尼泽布替尼是一种新型的BTK抑制剂，在BTK的三磷酸腺苷结合囊中形成不可逆的共价键，具有高效、高选择性及不可逆性的特点。在一项旨在研究泽布替尼对WM疗效的研究中，选取77例患者给予口服泽布替尼160 mg bid治疗方案，行为期3年的随访，研究发现ORR为95.9%，VGPR/PR为45.2%，PFS为80.5%［37］。在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议公布了ASPEN研究最新结果，该研究中明确比较了泽布替尼和伊布替尼对WM的疗效，研究将MYD88突变型WM患者按照1：1分为两组，主要终点为疗效达VGPR及CR的患者比例，次要终点是评估泽布替尼及伊布替尼的安全性和耐受性。研究共纳入201例患者，中位随访19.4个月，泽布替尼与伊布替尼两组中疗效达到VGPR以上的患者分别为28.4%和19.2%（P=0.092），两组中CR+VGPR率无明显差异。在IgM相关分析中，相比于伊布替尼，泽布替尼的IgM随时间减少的速率明显更快。在次要终点中，泽布替尼组相对于伊布替尼组毒副作用更低，尤其在心脏事件中（2.0%比15.3%）。综上所述，泽布替尼是一种具有高效性及可耐受性毒副作用的新型BTK抑制剂，为WM的治疗增添了不可忽视的力量。

5.3、阿卡替尼阿卡替尼是一种高效、高选择性的BTK抑制剂，相比于伊布替尼，其脱靶效应较低［38］。在一项单臂、Ⅱ期研究中，给予入组的122例WM患者口服阿卡替尼100 mg bid，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒副作用。在中位随访27.4个月的情况下，ORR为94%，VGPR为93%，初诊及复发难治WM患者的2年PFS率分别为90%和82%，并且MYD88L256P突变患者的MRR及VGPR均明显高于MYD88WT的患者。研究报道阿卡替尼的主要毒副作用包括胃肠道反应、头痛、头晕及肌肉关节疼痛等。综上所述，阿卡替尼对WM治疗具有令人满意的疗效，并且相较于伊布替尼具有更有利不良反应［39］。