乙型肝炎相关终末期肝病评估模型进展

2022-11-15姚甜甜钱建丹王艳王贵强

国际流行病学传染病学杂志 2022年4期

姚甜甜钱建丹王艳王贵强

北京大学第一医院感染疾病科，北京 100034

终末期肝病（ESLD）指各种慢性肝病的终末期阶段，包括慢加急性肝衰竭（ACLF）、慢性肝衰竭（CLF）、肝硬化急性失代偿（AD）和晚期肝细胞癌（HCC）,主要特征为肝功能严重受损和失代偿，治疗方式有限，预后差、死亡率高。因此，准确应用预后评估模型早期识别ESLD，对病情严重程度进行分级评估，选择恰当的治疗方式，对改善患者预后有重要的临床意义。国际上现有多个ESLD 评估模型可用于判断和评估ESLD 患者的病情严重程度及预后，但由于全球不同地域的慢性肝病患者的基础及诱因存在差异，各种评估模型来源于不同病因的人群，导致效果不同，因此选择合适的模型对于不同病因导致的精准评估至关重要。

HBV 感染是我国ESLD 的主要病因，目前我国约有 7 000 万例慢性 HBV 感染者[1]。 HBV 相关ACLF（HBV-ACLF）是我国主要的 ESLD，占 ACLF总数的70%以上[2-3]。各种ESLD 预后评估模型在乙型肝炎患者中的应用价值尚需进一步评估研究。本文对HBV 相关ESLD 评估模型的研究现状进行总结。

一、Child-Turcotte-Pugh（CTP）模型

CTP 模型是临床上对ESLD 患者进行预测评估的最简易、最常用的评分系统。CTP 模型包含5 个常用的临床变量：凝血酶原时间、胆红素、白蛋白、腹水和肝性脑病，5 项指标按照严重程度分别计1~3 分，总分即为最终 CTP 分数。5~6 分为 A 级，7~9 分为 B级，10~15 分为 C 级[4]。尽管 CTP 模型是评估肝失代偿严重程度的非常实用的临床工具，但CTP 评分存在许多不足，如在评分中使用了腹水和肝性脑病等容易受到干扰的主观性指标，不易量化，且CTP 分级仅为3 级，CTP 评分范围在15 分以内，对严重患者不能进一步细分其严重程度。

二、ESLD 模型（MELD）及 MELD 联合血清钠模型（MELD-Na）

MELD 评分模型能反映严重程度，包含总胆红素（TBil）、国际标准化比值(INR) 和血清肌酐（Scr）3个易获得的变量，能相对客观地评价ESLD 患者病情的严重程度[5]。 MELD 评分≥30 是暴发性肝衰竭患者死亡的唯一独立危险因素[6]。一项纳入456例（60%病毒性肝炎）失代偿肝硬化亚裔队列的研究同样发现，相比 CTP、MELD-Na、iMELD 和白蛋白胆红素（ALBI）模型而言，MELD 对患者 6 个月的死亡率预测能力更高[7]。MELD 的预测评估效能与潜在的疾病病因无关，已被证明可预测各种肝病的死亡率。对于 HBV 相关 ESLD，MELD 是预测 HBV-ACLF 患者3 个月死亡率的有效指标[2]。上海一项纳入890例HBV 相关肝硬化AD 患者的研究发现，MELD 评分可准确地在入院当天将HBV 相关肝硬化AD 患者按28 d 死亡率区分为高、中、低风险群体[8]。

肝硬化患者低钠血症较为常见，且低钠血症与ESLD 患者死亡风险密切相关[9]。因此在MELD 基础上，与血清钠联合，得到 MELD-Na= MELD＋1.59（135-血清钠）。研究表明 MELD-Na 评估 ESLD 患者的生存准确率高于单独的MELD 评分[10]，可提高肝硬化预后预测的准确性[11]。近年来在MELD-Na 模型基础上发展了一系列模型：iMELD[12]、MESO[13]、MELD-AS[11]、MELDNa[14]、MELD 3.0[15]，但以上模型大都在丙型肝炎或酒精性肝病患者基础上发展而来。李晶莹等[16]回顾分析了212例肝硬化AD 患者（包含 149例乙型肝炎 AD 患者，发现 MELD、MELDNa、MELDNa、MESO 均能预测失代偿期肝硬化患者短期和中期的病死率，且4 个模型判断3～6 个月生存曲线下面积均大于0.8，在评估患者3～6 个月生存率方面 MELDNa 和 MESO 优于 MELD 和 MELDNa，但四者用于评估患者12 个月生存率时效能几乎相同。另一项纳入232例HBV-ACLF 患者的队列研究表明，MELD、MELD-Na、iMELD、CTP 和 mCTP 5 种评分系统均与ACLF 患者预后有显著相关性，其中iMELD 判断患者90 d 预后优于其他评分系统[17]。

三、其他模型

2011年 2月，CANONIC 研究纳入 12 个欧洲国家29 家肝病中心1 343例肝硬化AD 患者入组，于2013年发表了ACLF 领域里程碑式的慢性肝功能衰竭序贯器官衰竭评分（CLIF-SOFA）模型[18]，该研究采用了序贯器官衰竭评分(SOFA)系统，并对部分参数进行修改，形成了适应肝硬化的CLIF-SOFA 模型，并于1年后提出了简化版本，即慢性肝功能衰竭序贯器官功能衰竭简化评分（CLIF-C OFs）模型[19]。但由于欧洲肝硬化病因构成的特点，该研究针对的人群以酒精性肝病和丙型肝炎患者为主，并未包含HBV 相关肝病患者。 2015年，上海学者纳入854例乙型肝炎患者，探究CLIF-C OFs 是否适用于HBV-ACLF，研究证实HBV 相关慢性肝病并发AD患者中确实存在疾病程度更严重的ACLF 群体，CLIF-C OFs 可将ACLF 患者从HBV 相关慢性肝病并发AD 患者中区分出来[20]，并且发现CLIF-C OFs模型在预测我国HBV-ACLF 患者短期死亡率方面优于 MELD、CLIF SOFA 和 CLIF-C ACLF[21]。

2014年欧洲学者在CLIF-C OFs 的基础上纳入白细胞和年龄两个因素提出CLIF-C ACLF 模型[19]。CLIF-C ACLF 模型在预测ACLF 患者 28 d 死亡率的准确度优于 CLIF-C OFs、MELD 及 CTP 评分[22]，并且患者 CLIF-C ACLF ≥ 70 的 28 d 死亡率为100%。但我国几项纳入HBV-ACLF 患者的临床研究并未提示CLIF-C ACLF 模型的预测价值更优[21,23-24]。

针对我国乙型肝炎流行率较高的特点，在国家科技部重大专项支撑下，纳入国内各大省市13 家三甲医院1 202例重型乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化失代偿病例，构建了乙型肝炎相关ACLF 的诊断标准——中国重型乙型肝炎研究组乙型肝炎相关的慢加急性肝衰竭预后评分(COSSH-ACLFs)[25]。这一标准在CLIF 标准的基础之上新增了“肝衰竭(TBil≥12 mg/dl)合并凝血障碍(INR 1.5~2.4)”，并在非肝硬化慢性乙型肝炎相关ACLF 人群中进行了验证。相比CLIF 标准，该标准起到了提早预警的作用。国内先后多项临床研究表明COSSH-ACLFs 评分模型对HBV-ACLF 患者短期生存预后的预测价值优于CLIF-C ACLFs、MELD、CLIF-C OFs、MELD-Na[26-27]。

四、纳入其他指标的模型

1. 炎症指标

（1）中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）模型基线 NLR 在 HBV-ACLF 患者短期（8 周）预后的预测评估方面具有潜在价值[28]。NLR≤2.36 预测HBV-ACLF患者死亡风险较低，NLR>6.12 则对HBV-ACLF 患者高死亡风险具有预警价值。与MELD 评分模型（0.744）相比，NLR 的 ROC 曲线下面积（0.781）稍高。最近一项应用流式细胞技术的研究进一步表明，CD200R+CD4+T 淋巴细胞联合 NLR 的ROC 曲线下面积为 0.916，显著高于 CD200R+CD4+T 细胞（0.868）、NLR（0.761）、CTP（0.580）、MELD（0.840）、MELDNa（0.870）、CLIF-C ACLF（0.840）[29]。基线 CD200R+CD4+T 细胞水平联合NLR 模型对HBV-ACLF 患者90 d死亡率具有较好预测价值。除HBV-ACLF 外，NLR也是 HBV-HCC 预后的预测指标[30-31]。 NLR 升高与HBV 相关性原发性肝癌（HBV-PLC）的发病和进展呈正相关。胸腺输出量的减少和T 淋巴细胞的过度激活可能是导致T 淋巴细胞减少的原因，这也可能与HBV-PLC 的发病机制有关。

（2）淋巴细胞与单核细胞比率（LMR）模型LMR 预测HBV 相关肝硬化患者死亡的ROC 曲线下面积、临界值、灵敏度和特异性分别为0.817、2.10、82.6%和 78.8%，LMR 是 HBV 相关肝硬化患者死亡的独立预测因素[32]。

（3）C 反应蛋白/白蛋白比率（CAR）模型 CAR在预测HBV 相关的失代偿性肝硬化（HBV-DC）死亡率方面优于 LMR、MELD 和 CTP[31]。

（4）RNTIC 模型该模型纳入红细胞分布宽度（RDW）、NLR、INR、Scr 和 TBil 用来预测 HBV-ACLF患者 90 d 死亡率[33]。模型公式为 0.053×RDW+0.027×NLR+0.003×TBil+0.317×INR+0.003×Scr，临界值为3.08（灵敏度77.89%，特异性86.04%）。结果证实该模型可作为HBV-ACLF 患者90 d 死亡的独立预测因子。与 MELD、MELDNa 和 CTP 相比，RNTIC对HBV-ACLF 患者的预后具有更好的预测价值[33]。

2. 激素指标

（1）HINT 评分模型 HINT 模型包含肝性脑病、INR、中性粒细胞计数和促甲状腺激素4 个重要因素[34]。 HINT 对 HBV-ACLF 患者 30 d 死亡率的ROC 曲线下面积为 0.889，显著高于 CTP、MELD、CLIF-SOFA、CLIF-C ACLF 和 COSSH-ACLF 评分（P均<0.05）。但在验证队列中，HINT 的 ROC 曲线下面积与 COSSH-ACLF 相当（P=0.357）。提示 HINT 作为HBV-ACLF 的预后评分，比 CTP、MELD、CLIF-SOFA和 CLIF-C ACLF 评分更简单、更优越，至少与COSSH-ACLF 评分相当。连续促甲状腺激素测量可能有助于预测ACLF 的临床进程。

（2）MELD-生长激素（GH）模型一项纳入 124例患者的前瞻性队列研究和142例受试者的横断面队列研究表明，MELD-GH 预测患者30 d 死亡的ROC 曲线下面积为0.793，其预测价值优于CTP、MELD、CLIF-SOFA 和 CLIF-C ACLF 评分[23]。

3. HBV 相关血清学或临床指标

（1）NHA-ACLF 模型 NHA-ACLF 模型将中性粒细胞百分比（NEUT%）、HBsAg 定量结果、甲胎蛋白（AFP）引入 Logistic 模型，建立 NEUT%+HBsAg+AFP 三者联合的短期预后模型，公式为logit（NHAACLF）=-5.441+5.688×NEUT%+0.430×lg HBsAg-0.005×AFP。对 148例 HBV-ACLF 患者应用显示，NHA-ACLF 预测模型的灵敏度和特异性分别为63.2%和82.4%，其对HBV-ACLF 患者短期预后的预测准确性高于MELD 模型[35]。

（2）LRM 模型 LRM 模型是使用 242例 HBVACLF 患者的内部队列数据构建的，并在210例具有相同条件的外部队列中进行测试[2]。公式为-1.343+0.772×肝性脑病（HE）+2.279×肝肾综合征（HRS）+0.85×肝硬化（LC）+1.026×HBeAg-2.117×凝血酶原活动度（PTA）/年龄，若分数大于 0.5，则预测 HBV-ACLF 患者存活时间超过3 个月[36]。验证队列表明LRM 比MELD、CTP 或以往的LRM[36]具有更高的预测准确性[2]。

4. 凝血指标

P5 评分模型由纤溶酶原水平、肝性脑病发生率、年龄、INR 和 TBil 构建，是 HBV-ACLF 的高性能预后评分模型，其对HBV-ACLF 患者30 d 死亡率的 AUC 为 0.995（灵敏度 0.896，特异性 0.906）。 P5模型对于HBV-ACLF 预后的评估水平显著优于CTP、MELD、CLIF-C ACLF、COSSH 以及 HINT 评分模型[37]。

5. 肾功能相关指标

（1）TICP 预测模型安徽医科大学进行的一项纳入67例HBV-ACLF 患者随访12 周生存情况的临床研究结果表明，TBil、INR、血清胱抑素（CysC）和PLT 是HBV-ACLF 患者短期预后的独立影响因素，联合建立 TICP 预测模型[38]。该模型预测 HBVACLF 患者短期生存情况的准确度（87% vs. 67%）、灵敏度（84% vs. 56%）均优于MELD 评分，具有良好的预测价值。

（2）TCLD 模型将一项评估 72例 HBV-ACLF患者90 d 生存情况的研究纳入TBil、CysC、乳酸及D-二聚体构建预后预测模型TCLD[39]，结果提示其诊断效能优于MELD 模型，其对HBV-ACLF 患者90 d预后具有较好预测价值。

6. 新型标记物

血清GP73 可用于诊断慢性HBV 感染人群中的HBV-ACLF[40-41]。我国一项纳入 97例HBV-ACLF患者的研究表明，ACLF 组存活患者GP73 水平显著低于死亡患者，p62 水平显著高于死亡患者[42]。GP73 联合p62 预测HBV-ACLF 的短期预后的曲线下面积为0.968，具有较高的预测价值。