刘语亭 综述 张弘 审校

哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院，哈尔滨 150001

巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是疱疹病毒科的一种大包膜双链DNA病毒，可以通过唾液、乳汁、性接触等途径在人群中传播[1]。CMV的初次感染在各年龄阶段均可发生，儿童初次感染CMV可缺乏临床表现，而成年人初次感染CMV可以表现为持续1～3周的非特异性发热，同时伴有短暂性淋巴细胞增多和肝功能异常。CMV感染在眼部表现多样，以角膜内皮炎、前葡萄膜炎及视网膜炎最为常见[2]。随着辅助检查技术及检测手段的进步，近年来人们对于CMV感染的眼部表现有了进一步的认识。本文就CMV眼部感染的发病情况、临床表现及辅助检查特征、诊断及治疗进展进行综述。

1 CMV眼部感染发病情况

1.1 CMV角膜内皮炎

CMV感染可导致角膜上皮炎、角膜基质炎及角膜内皮炎[3]，其中最常见的表现形式为角膜内皮炎。CMV角膜内皮炎好发于免疫健全人群，男性多发，平均发病年龄为(66.9±10.9)岁，且与前葡萄膜炎及眼压升高相关[4]，其典型临床表现为角膜水肿、线状角膜后沉积物(keratic precipitate，KP)及硬币样病变。值得注意的是，有研究指出，96.3%的CMV角膜炎患者在诊断前均曾经局部应用糖皮质激素点眼。这表明，局部免疫抑制状态可能为CMV角膜内皮炎发病的重要危险因素之一[5]。此外，角膜移植术后患眼也易发生CMV角膜内皮炎。CMV可以潜伏于角膜和前房中，角膜移植术后应用免疫抑制剂可能导致CMV的活化，并引起CMV角膜内皮炎；CMV还可能潜伏于供体角膜中，导致角膜移植术后受体眼的感染[6]。多项研究表明，CMV角膜内皮炎是导致角膜移植术失败的重要原因[7-8]。即使在角膜移植术前进行了抗CMV治疗，术后CMV角膜内皮炎的复发率也远高于未感染CMV的患者[9]。

1.2 CMV前葡萄膜炎

CMV前葡萄膜炎是一种可累及全葡萄膜的复发性眼病。病毒感染在所有前葡萄膜炎的病因中占10%[10]。近年来，随着分子生物学技术的进步，通过对房水进行PCR检测，发现CMV为导致感染性前葡萄膜炎的病原体之一[11-12]。

CMV前葡萄膜炎好发于免疫功能健全的亚洲人群，男性多发。各年龄层均可患病，在中年人群中发病者较多，且不同年龄层患者可能有不同表现。CMV前葡萄膜炎在所有与眼压升高相关的前葡萄膜炎中发病比例可占22.8%[13]。有研究者通过对1 249例病例进行回顾分析发现，华裔CMV前葡萄膜炎发病率明显高于非华裔人群[14]。

目前，CMV在相对年轻的患者人群中活化的机制仍不清楚。由于CMV感染与宿主免疫系统间保持平衡，较少导致明显的临床表现[15]。这类患者通常外周血中CMV-IgG阳性，而CMV-IgM及CMV抗原阴性。近年来，研究者们发现CMV可导致心血管疾病、自身免疫性疾病及特定性肿瘤。当外周血中携带CMV的单核细胞聚集至炎症病灶时，CMV可被激活。在反应过程中，炎性因子起到了重要作用。因此，在CMV前葡萄膜炎中，可能的机制为慢性炎症诱导了CMV的活化，并进一步加剧了炎症反应的发生。

CMV前葡萄膜炎通常表现为单侧、伴有眼压升高的急性或慢性前葡萄膜炎[16]。根据其临床表现，通常可分为伴有高眼压的急性复发性前葡萄膜炎及可能并发青光眼的慢性前葡萄膜炎。急性复发性CMV前葡萄膜炎可表现为青光眼睫状体炎综合征，其好发于中年人群，通常表现为突然发生的单侧视力下降，可伴有同侧头痛；眼部轻微充血，可伴有角膜上皮水肿；可见少量弥漫性或斑片状KP分布于角膜的中央或四周，伴轻微的前房反应和虹膜萎缩；前房角呈开放状态，发病初期视野及视盘正常，视力可轻度下降。发生虹膜萎缩的机制仍不清楚，可能由CMV对虹膜直接侵犯或CMV致血管炎引起[17]。发病期间，眼压通常会升高至50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上，8%患眼出现青光眼性视神经损害[18]。慢性CMV前葡萄膜炎发病人群年龄较大，平均年龄为65岁，通常表现为Fuchs葡萄膜炎综合征。患者眼部充血轻微，角膜内皮后有弥漫性的KP，呈线形或硬币形，可出现由半透明晕环绕的中等大小白色结节状病变；前房反应轻微，在60%眼中可见弥漫性虹膜萎缩及虹膜异色症。其平均最高眼压值较急性CMV葡萄膜炎低，但仍有36%患眼中可见青光眼视神经损害，需要长期控制眼压[9]。发生这2种类型的前葡萄膜炎患眼均不易并发玻璃体炎及视网膜炎[19]。除此之外，也有患者表现为轻微的单侧复发性或慢性虹膜睫状体炎，兼具以上2种分类的表现[10]。

1.3 CMV视网膜炎

CMV视网膜炎(cytomegalovirus retinitis，CMVR)常发生于包括新生儿、骨髓移植受体及获得性免疫缺陷综合征患者在内的免疫功能受抑制人群。此外，其还可发生于罹患恶性肿瘤、接受全身免疫抑制治疗及全身应用糖皮质激素的患者[20]。CMVR是获得性免疫缺陷综合征患者常见的致盲原因之一，尤其好发于CD4+T细胞计数低于50/μl的人群[16]。近年来，随着高效抗逆转录病毒治疗的进行，CMVR发病率明显减低。

CMV可通过外周血中的白细胞移位至视网膜[21]，通过细胞内吞作用穿过视网膜血管内皮细胞，并在细胞中复制以破坏血-眼屏障的完整性，最终累及视网膜色素上皮细胞[22]。典型的CMVR表现为浓厚黄白色坏死灶多发于后极部，亦可出现在周边部，沿血管分布的黄白色颗粒，视网膜出血及视网膜血管炎，但玻璃体透明或轻微混浊。病灶周边边界清晰，且面积可持续扩大；该类型的CMVR进展较快，若未及时治疗，几周后可出现视网膜大面积坏死及色素上皮萎缩。患者通常主诉伴有视野缺损或暗点，也可无自觉症状。不典型的病变可表现为周边视网膜坏死缺损及霜样树枝状视网膜血管炎。有研究者指出，早期发现的CMVR预后较好；而晚期发现的CMVR更易累及后极部视网膜，导致患者视力严重下降[23]。也有研究发现，在CMVR发展至并发前葡萄膜炎时，患者发生双侧视网膜脱离的几率明显增加[24]。因此，掌握CMVR病变的各期表现以改善患者预后、提高患者生活质量显得尤为重要。

2 CMV眼部感染的诊断

2.1 CMV角膜内皮炎的诊断

目前，CMV角膜内皮炎诊断有赖于其临床表现及PCR检测房水中的CMV-DNA，这是发现眼部CMV感染最有效的方法[25]。随着辅助检查技术的进步，具备了更多诊断CMV角膜内皮炎及检测治疗效果的手段。有研究者利用频域光相干断层扫描(spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT)对CMV角膜内皮炎患者的角膜进行了检查，发现其表现为树枝状、圆顶形或锯齿状的高反光病变。随着治疗的进行，这些病变面积明显减小，推测该结构是由受到感染的角膜内皮细胞围成[26]。另外一项研究应用了前节OCT观察角膜，发现包括深基质层及内皮层在内的结构呈高反射，且发生了不规则增厚；他们认为，这种高反射现象的发生是因CMV感染发生的角膜水肿及内皮层的活动性炎症所致[27]。此外，还有一项研究利用激光扫描共焦显微镜对CMV角膜内皮炎患者的角膜进行了观察。研究者发现，患者角膜可出现水肿、上皮下神经纤维密度减少甚至消失、角膜细胞呈高反光及松针样结构等表现；最具特征性的表现为“鹰眼样”结构，即角膜内皮层出现的中心区细胞核呈高反光，而周边环绕着低反光区的细胞结构[28]。这些在共聚焦显微镜上表现为“鹰眼样”的病灶，经组织病理学检查对应着被CMV感染的细胞[29]。此外，研究者还发现，在给予抗病毒治疗后，所有患者内皮层的“鹰眼样”结构均消失[30]。因此，激光扫描共焦显微镜检查不仅可以作为诊断CMV角膜内皮炎的手段，还可以作为判断治疗效果的重要工具。

2.2 CMV前葡萄膜炎的诊断

有研究指出，同未在发病早期接受抗CMV治疗的患者相比，在发病早期接受了抗CMV治疗的患者需要接受抗青光眼手术的比例明显较低[31]。因此，在发病早期明确诊断并针对性的治疗十分重要。目前，确诊该病有赖于血清学及房水检查。单独进行血清学检查对于诊断的指导意义有限，若检查结果为阳性，仅表明患者有该病毒感染；若检查结果为阴性，也不能排除该病毒为葡萄膜炎的致病病原体[32]。而对患者进行诊断性前房穿刺，可以得到更可靠的结论。van Boxtel等[16]认为，对房水进行病毒DNA及局部抗体的检测可以提高诊断的准确性。在发病初期对房水中的病毒DNA进行检测阳性率较高，而房水中的病毒抗体可持续呈阳性[10]。

2.3 CMVR的诊断

目前，CMVR特征性的眼底表现为诊断CMVR的可靠手段，该方法有助于早期、准确地发现眼部病情的进展。近年的研究表明，视网膜广角激光眼底镜所能观察到的视网膜范围较普通眼底镜多出29.1%～48.3%[33]，检查所需时间更短，可以更好地评估CMVR的发病情况。近年来，随着辅助检查手段的进步，研究者们对于未来辅助检查技术在CMVR诊断中可能发挥的作用进行了探讨。有研究对CMVR患者进行了OCT观察发现，当中间及外层视网膜受累，出现结构紊乱时，内层视网膜未出现显著异常[34]。Yeh等[35]的研究也表明，CMV更易累及外层视网膜。在CMVR早期，视网膜色素上皮层及光感受器细胞即可受累，此后才逐渐累及包括Müller细胞在内的视网膜内层结构。研究者还发现，通过OCT观察到的视网膜微结构的异常范围超过了通过眼底照相观察到的病灶范围，这表明，在CMVR发展中外层视网膜受累较早。在病程早期，当CMVR病灶较小时，通过眼底表现很难将其与棉绒斑相区分。有研究者对具有这2种眼底表现的患者进行SD-OCT检查发现，棉绒斑病变仅局限于外丛状层，而CMVR病变可累及外丛状层至视网膜内层的全层结构。他们认为，未来这可能作为区分早期CMVR病灶和棉绒斑病灶的重要方法[36]。尽管部分CMVR病情进展缓慢，极小的病变也可以对神经及中心凹等结构产生极大的影响。通过OCT观察CMVR患者的眼底，有助于及时发现病情进展，其在未来辅助诊断CMVR及调整治疗方案中的作用有待进一步探讨[37]。

3 CMV眼部感染的治疗

3.1 CMV角膜内皮炎的治疗

CMV角膜内皮炎的主要治疗方法为局部或全身应用更昔洛韦(ganciclovir，GCV)，或2种方法联合应用。其中，GCV的角膜穿透性较好，局部应用GCV凝胶在房水中可以达到抗CMV的有效浓度；全身应用GCV为治疗急性期CMV的有效方法，但该治疗方法成本较高，长期应用易导致骨髓抑制等不良反应的发生。最近的一项研究表明，局部联合应用GCV凝胶及糖皮质激素滴眼液并长期维持治疗可以有效降低角膜水肿程度并降低CMV角膜内皮炎的复发率，提示长期应用该方案治疗CMV角膜内皮炎为维持角膜内皮功能、控制炎症反应的有效方法。

3.2 CMV前葡萄膜炎的治疗

目前，治疗CMV前葡萄膜炎的主要方法包括全身应用GCV、玻璃体腔内注射GCV、局部应用GCV及口服缬更昔洛韦(valganciclovir，VGCV)。全身应用GCV及玻璃体腔内注射GCV可以有效控制急性CMV前葡萄膜炎，大多数患者经治疗后均可以达到前房炎症反应及KP消失、角膜水肿消退等效果。但这2种方法成本较高，不良反应较大，且有研究表明应用这2种方法治疗CMV前葡萄膜炎的复发率较高[38]。此外，在急性期每日5次应用0.15%GCV凝胶后转为每日3次应用GCV凝胶进行维持治疗可以有效降低CMV前葡萄膜炎的复发率，并推迟复发时间，使患者得以长期维持较好的视力，是一种安全有效的治疗方案[39]。

3.3 CMVR的治疗

CMVR的治疗手段包括全身治疗、玻璃体腔内注药及眼内GCV植入物。GCV、VGCV、膦甲酸及西多福韦均可用于治疗CMVR。与应用眼内GCV植入物治疗CMVR相比，全身治疗可明显降低全身其他脏器因CMV所致疾病及对侧眼的CMVR发病率，联合应用全身治疗与眼内治疗可以控制CMVR进展[40-41]。玻璃体腔内注药术可使较高浓度药物直接到达眼内，从而发挥有效控制CMVR的作用。由于应用西多福韦后虹膜炎、黄斑囊样水肿的发生率较高，其通常不用于CMVR玻璃体腔内注药治疗。对于无法接受全身治疗的患者，还可应用GCV眼内植入物以达到眼内缓释GCV约8个月的效果。

综上所述，包括CMV角膜内皮炎、CMV前葡萄膜炎及CMVR在内的CMV眼部感染可严重影响患者视力。因此，掌握相应疾病的临床表现及辅助检查表现、诊断标准及治疗方法，有助于临床医师对疾病进行及早干预、调整治疗方案，并改善患者预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突