季昭臣，胡海殷，李凯，王辉，曹璐佳，张俊华，庞博

（1.天津中医药大学循证医学中心，天津 301617；2.经方扶阳山西省重点实验室，太原 030013）

心律失常是心血管疾病中重要的一组疾病，可单独发病，亦可与其他心血管病伴发。本病的预后与病因、致病机制、演变趋势、是否导致严重血流动力障碍等有密切关系，故其临床表现差异较大，可表现为无症状，亦可突然发作而致猝死[1-2]。近年来，药物治疗仍是抗心律失常的常规手段，但其毒副作用和远期疗效仍是困扰临床的问题之一[3-4]。养心定悸胶囊为《伤寒论》“炙甘草汤”化裁，经现代技术制成的中成药，以“定悸先养心”的治疗理念在临床推广，疗效显著。近5年发表了一系列临床研究，积累了一定数量的有效性及安全性证据[5]，但尚缺乏系统评价及优势分析。本研究采用Cochrane系统评价方法，客观评价养心定悸胶囊治疗心律失常的疗效及安全性，以期为临床用药及价值定位提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 所有研究对象符合公认的心律失常诊断标准，且均被要求至少符合目前或过去的“心律失常诊断标准”中的1种，有明确的纳入标准和排除标准。患者性别、年龄、病程及合并疾病等无限制。

1.1.3 干预措施 对照组为常规西药治疗，试验组采用养心定悸胶囊作为主要干预或加载治疗方案。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为临床有效率和心律失常情况（24 h动态心电图监测），次要指标包括心功能改善情况（心电图指标、心脏多普勒超声指标等）及不良事件发生情况。

1.2 排除标准 重复发表的研究；学位论文和会议论文；无法获取全文的研究；数据不全或有严重错误的研究。

1.3 文献检索策略 计算机检索中文数据库包括：中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）；英文数据库包括：PubMed、Cochrane Library、Embase和 Web of Science数据库。检索时间为各库建库至2021年11月31日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：“养心定悸胶囊”“心律失常”“心动过缓”“心动过速”“心律不齐”“期前收缩”“早搏”“房性早搏”“室性早搏”“心房颤动”“冠心病”“心衰”等；英文 检 索 词 包 括 ：“yangxin dingji”“arrhythmia”“atrial fibrillation”“bradycardia”“atrial premature beat”“ventricular premature beat”“ventricular arrhythmias”“tachycardia”等。对于不能获取全文的文献，则辅以检索相关杂志官网、百度学术等网站，或手工检索天津中医药大学图书馆等渠道获取。

1.4 文献筛选与资料提取 由两位研究者根据制定的筛选标准，独立筛选文献、提取资料及质量评价并交叉核对，如遇分歧讨论解决，缺少资料时尝试联系作者予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要进行初筛，在排除明显不符合纳入标准的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。

采取预先制定的资料提取表提取资料，提取内容包括：1）纳入研究的基本信息，包括标题、第一作者、发表期刊及发表年份等。2）研究对象的基线情况，包括病例数、年龄、基础疾病等。3）干预措施，包括各组使用药物、用法剂量、疗程等。4）结局指标及结果测量数据。5）方法学相关信息等。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 由两名研究者按照Cochrane5.1.0手册推荐的偏倚风险评估工具[6]对纳入研究的方法学质量进行评价。偏倚风险评估主要包括：1）随机分配序列的生成。2）分配隐藏。3）对受试者、研究人员施盲。4）对结局评估员施盲。5）结果数据完整性。6）选择性报告。7）其他偏倚。按照具体细则给予“高风险”“低风险”或“不明风险”的评定。由2名研究者独立进行并交叉核对，意见不统一时，由团队内协商后裁定。

1.6 统计分析 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料或二分类变量选择比值比（OR）表示合并效应值，计量资料或连续性变量在采用相同度量衡单位测量结果时采用均数差（MD），在结果测量采用不同度量衡单位时选择标准化均数差（SMD）作为疗效分析统计量，二者均以效应值及其95%可信区间（CI）表示。对纳入研究间异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性大小：若I2≤50%，则认为统计学异质性较小，首先采用固定效应模型；若I2>50%，则研究结果间存在较显著异质性，首先进行敏感性分析，明确异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析；若研究间异质性仍然较大，则采用亚组分析等方法进行处理，或仅予以描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共获取文献242篇，剔除重复文献后，剩余53篇；经查阅原文后，最终纳入文献27篇[7-33]，发表时段为2017—2021年，文献筛选流程，见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Literature screening flow and results

2.2 纳入研究基本特征 纳入的27项RCTs均为中文文献。纳入样本量2 665例，其中治疗组1 334例，予养心定悸胶囊联合西医常规抗心律失常治疗；对照组1 331例，予西医常规抗心律失常治疗；疗程范围为4周—1年。纳入研究的作者、发表年份、适应症、样本量、干预措施、疗程及结局指标分布情况，见表1。

表1 纳入研究基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

2.3 纳入研究偏倚风险评价 27项RCTs均提及随机方法，其中 21 项研究[7-9，11-17，19-21，23-24，26-28，30-31，33]随机分组方法采用随机数字表法，其余仅提及“随机”字样，未具体说明随机方法；所有研究均未提及分配隐藏和盲法的实施；所有研究均未报告病例脱落情况；仅1项研究[32]未完整报告预期结局指标。纳入研究的偏倚风险评估结果，见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估结果Fig.2 Risk of bias result of included studies

2.4 纳入研究结局指标Meta分析

2.4.1 临床总有效率 26项研究[7-11，13-33]报告了临床总有效率，涉及2 599例患者。根据文献报告心律失常分型情况（快速性、缓慢性、快速性与缓慢性兼具、未描述具体分型）进行亚组分析。异质性检验示，各亚组研究间异质性较小，故采用固定效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善快速性心律失常和缓慢性心律失常患者临床总有效率方面均优于西药常规对照[OR=2.93，95%CI（2.22，3.87），P<0.000 01；OR=3.11，95%CI（1.64，5.88），P=0.000 5]，在混合类型心律失常或未提及具体分型的研究中也存在显著差异[OR=3.52，95%CI（1.93，6.42），P<0.000 1；OR=3.02，95%CI（1.81，5.05），P<0.000 1]，见图3。

图3 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善临床总有效率的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of clinical efficacy rate via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.2 心律失常发作频次（24 h动态心电图）

2.4.2.1 室性期前收缩 14 项研究[7，9-10，13，15-16，19-20，22，26-27，29-30，33]报告了室性期前收缩（室性早搏）改善情况，涉及1 436例患者。研究间异质性较大（P<0.000 01，I2=94%），经敏感性分析未发现显著异质性来源，采用随机效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善室性早搏方面优于西药常规对照，差异有统计学意义[MD=-1.49，95%CI （-2.00，-0.99），P<0.000 01]，见图4。

图4 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善室性期前收缩的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of ventricular premature beats via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.2.2 房性期前收缩 6 项研究[9，19-20，22，26，29]报告了房性期前收缩（房性早搏）改善情况，涉及680例患者。研究间异质性较大（P<0.000 01，I2=84%），经敏感性分析未发现显著异质性来源，采用随机效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善房性早搏方面优于西药常规对照，差异有统计学意义[MD=-1.19，95%CI（-1.60，-0.77），P<0.000 01]，见图5。

图5 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善房性期前收缩的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of atrial premature beats via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.2.3 阵发性房颤 4项研究[9，10-20，26]报告了阵发性房颤改善情况，涉及444例患者。研究间异质性较大（P<0.000 01，I2=94%），经敏感性分析，剔除1项[20]疑似原文数据报告有误的研究后，异质性较小（P=0.77，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善阵发性房颤方面优于西药常规对照，差异有统计学意义[MD=-40.98，95%CI（-51.34，-30.63），P<0.000 01]，见图6。

图6 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善阵发性房颤的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of paroxysmal atrial fibrillation via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.3 心率变异性（HRV） 6 项研究[7，17，19，24，29，33]通过24 h动态心电图进行患者HRV时域分析，涉及690例患者。

2.4.3.1 正常RR间期标准差（SDNN） 研究间异质性较大（P=0.000 2，I2=79%），经敏感性分析未发现显著异质性来源，采用随机效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善SDNN方面优于西药常规对照，差异有统计学意义[MD=9.96，95%CI（4.22，15.70），P=0.000 7]，见图7。

图7 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善SDNN的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of SDNN via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.3.2 RR间期平均值标准差（SDANN） 研究间异质性较大（P<0.000 01，I2=87%），经敏感性分析未发现显著异质性来源，故采用随机效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善SDANN方面优于西药常规对照，差异有统计学意义 [MD=10.44，95%CI（4.56，16.31），P=0.000 5]，见图8。

图8 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善SDANN的Meta分析Fig.8 Meta-analysis of SDANN via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.3.3 相邻RR间期差值的均方根（RMSSD） 研究间异质性较大（P<0.000 01，I2=88%），经敏感性分析未发现显著异质性来源，采用随机效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善RMSSD方面优于西药常规治疗，差异有统计学意义 [MD=4.34，95%CI（0.96，7.71），P=0.01]，见图9。

图9 养心定悸胶囊联合常规西药改善RMSSD的Meta分析Fig.9 Meta-analysis of root mean square of RMSSD via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.4 心脏多普勒超声指标

2.4.4.1 左室射血分数（LVEF） 8项研究报告了[13，16-17，22-23，30-32]心脏多普勒超声 LVEF 的改善情况，涉及700例患者。研究间存在异质性（P=0.03，I2=56%），经敏感性分析未发现显著异质性来源，采用随机效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善心律失常患者LVEF方面优于西药常规对照，差异有统计学意义[MD=4.56，95%CI（3.25，5.86），P<0.000 01]，见图10。

图10 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善LVEF的Meta分析Fig.10 Meta-analysis of LVEF via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.4.2 左室舒张末期内径（LVEDD） 4项研究[17，22，30-31]报告了心脏多普勒超声 LVEDD 的改善情况，涉及354例患者。研究间异质性较大（P<0.00001，I2=93%），经敏感性分析未发现显著异质性来源，采用随机效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善心律失常患者LVEDD方面优于西药常规对照，差异有统计学意义[MD=-6.91，95%CI（-11.95，-1.86），P=0.007]，见图11。

图11 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善LVEDD的Meta分析Fig.11 Meta-analysis of LVEDD via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.4.3 左室收缩末期内径（LVESD） 3项研究[22，30-31]报告了心脏多普勒超声LVESD的改善情况，涉及250例患者。研究间异质性较小（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗在改善心律失常患者LVESD方面优于西药常规对照，差异有统计学意义[MD=-4.34，95%CI（-5.79，-2.88），P<0.00001]，见图12。

图12 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善LVESD的Meta分析Fig.12 Meta-analysis of LVESD via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

2.4.5 不良反应 21 项研究[7，9-13，15-22，24-27，30-31，33]提及了在试验期间的不良反应情况，共报告214例不良事件，其中治疗组75例，对照组139例。治疗组以腹泻、呕吐、头晕等症状为主，症状均较轻，未影响试验进行；对照组除上述不良反应外还有房室传导阻滞、窦性心动过缓等心律失常发生，以及死亡等重大不良事件，见表2。研究间异质性较小（P=0.46，I2=0%），故采用固定效应模型进行合并分析。结果提示，养心定悸胶囊联合西药常规治疗患者不良事件发生率低于西药常规对照，临床安全性较高，差异具有统计学意义[OR=0.49，95%CI（0.36，0.66），P<0.000 01]，见图13。

图13 养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善不良事件发生率的Meta分析Fig.13 Meta-analysis of adverse reactions via Yangxin Dingji Capsule vs conventional therapy

表2 不良反应发生情况Tab.2 Summary of adverse reactions

2.5 发表偏倚分析 对养心定悸胶囊联合西药常规治疗改善心律失常患者临床总有效率的相关研究文献进行“漏斗图”分析，结果显示分布不完全对称，提示可能存在潜在的发表偏倚，见图14。

图14 以临床总有效率为结局指标的发表偏倚图Fig.14 Publication bias diagram of clinical efficacy rate

3 讨论

当前，有关经典方“炙甘草汤”的抗心律失常机制研究较多，现代药理学研究显示：炙甘草、生地黄具有抑制钠离子内流的作用，可抑制早搏而诱导窦性心律恢复；生地黄、麦冬等具备抗炎作用，对炎性反应递质的清除可减少其对心脏电传导系统的诱导性刺激[34]，以上多种成分均有治疗心律失常的作用。养心定悸胶囊与炙甘草汤相比，以红参代替人参；经高温蒸制、晾晒后人参转化成红参，其原有的皂苷、氨基酸等含量降低，精氨酸双糖苷含量增高，并产生麦芽酚等新成分，其抗氧化、抗衰老、增强免疫力、扩张血管等作用更强。此外，养心定悸胶囊以黑芝麻代替麻仁，增强了滋阴养血之功效，减弱了麻仁滑肠的作用[35]。药理学研究表明，养心定悸胶囊在以下方面发挥主要作用优势：1）抗心律失常，可能与其调节心肌细胞的电生理传导、抑制心肌重塑和改善心室肌复极化的不均一性有关[33，36]。2）抗心肌缺血，减少缺血再灌注损伤大鼠心肌梗死面积，减少心律失常发生次数，保护心肌再灌注损伤，从而改善心肌能量代谢[37]。3）抗炎、抗氧化作用，可显著调节大鼠血清中总超氧化物歧化酶（T-SOD）、丙二醛（MDA）和心肌组织谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、钙三磷酸腺苷（ATP）酶活性，其机制可能与改善心肌细胞的炎症反应和能量代谢，降低超氧化反应有关[38-39]。

本研究共纳入27项养心定悸胶囊治疗心律失常的临床RCT研究，纳入病例主要分布于55～65岁间，男性患者约为女性患者的1．42倍，基础疾病常见高血压、糖尿病、高脂血症等。治疗组干预方式均为西医常规加载治疗，主要对照药物包括抗心律失常及改善心功能药物。近9成研究采用药品说明书推荐的用法用量，疗程以4、8周较多；临床结局主要关注临床有效率、心功能指标、实验室指标和不良事件等。本研究在结局指标的选择方面以心功能量化指标为主，尤其是临床广泛采用且较受关注的临床结局或无创性心脏监测指标，包括心脏电生理和多普勒超声指标。本次研究提示，养心定悸胶囊联合西药常规在降低心律失常发生率（包括室性期前收缩、房性期前收缩、阵发性房颤）、改善心率变异度及心脏多普勒超声指标（LVEF、LVEDD、LVESD）方面均较单纯西药治疗具有显著优势，且可显著提高临床疗效及安全性。

本研究的局限性：1）纳入研究方法学质量普遍偏低，尤其在分配隐藏和盲法实施方面，纳入研究均未进行报告，可能存在选择偏倚、实施偏倚等。2）研究之间患者基线情况（特别是心律失常类型和合并症）及干预用药和疗程间差异较大，该临床异质性可能是部分研究间合并异质性较大的原因。3）纳入研究指标繁杂，共涉及14类指标类型，缺少统一的指标选择和测量时点，某些指标难以进行合并分析，对于疗效评价可能产生偏倚。

综上，当前证据支持养心定悸胶囊联合西药常规治疗在降低心律失常发生频率、改善心率变异性及心脏彩色多普勒超声指标、提高临床疗效方面优于单纯西药治疗，且安全性较好。但由于文献数量及质量限制，仍需更多随机对照、多中心、大样本临床试验提供高质量证据。