凌天和 黄 进

广州中医药大学附属中山医院呼吸与危重医学科，广东中山 528400

抗合成酶综合征的特征是可在人体血清检测到抗Jo-1抗体，属于特发性炎症性肌病的亚型之一。其起病隐匿，单纯依靠症状进行诊断存在一定困难。在发病过程中常合并感染，在肺部听诊时可闻及爆裂音，胸部CT可见双肺磨玻璃状网格影，若出现急性加重往往合并Ⅰ型呼吸衰竭。因此，抗合成酶综合征是以肺间质纤维化合并皮肤、关节等多器官损害为特征的疑难病。目前本病缺乏特效性的治疗手段，激素及免疫抑制剂可在一定程度上缓解病情，但不良反应较大。笔者运用中西医结合方法，遵守“辨证论治”的原则，辨识本病基本病机为阳虚失运、水湿内停，治疗以温阳化气、利水平喘为法，并联用激素及免疫抑制剂等西药，临床收效满意。现本文报道中西医结合治疗抗合成酶综合征相关性间质性肺炎病案1则，以期为临床诊疗提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

患者，男，71岁，因“气促10天”于2021年5月15日就诊。既往结肠癌根治术后，术后一般情况良好。追问病史：患者近半年来出现双手手指外侧皮肤增厚粗糙，有脱屑，曾自行涂抹药酒(具体用药不详)未见改善。近10天活动后气促明显，呈进行性加重，刻下：气促，动则加重，神疲乏力，间有咳嗽，四肢凉，双下肢浮肿，夜尿频数，舌淡苔白，脉沉迟。查体：吸空气状态下外周指脉氧70%，心率112次/min，呼吸28次/min，血压137/84 mmHg，双下肺可闻及Velcro啰音。双手桡侧掌面皮肤粗糙，出现角化、裂纹、脱屑，呈“技工手”样变，双下肢关节轻度疼痛并伴有乏力，Gottron征阴性；四肢无畸形、关节活动自如。心脏、腹部体检未见异常。

1.2 辅助检查

患者肌酸激酶明显升高，为894 U/L，抗肌炎抗体谱示抗Jo-1抗体和抗Ro-52抗体均强阳性；肌电图提示肌源性损害；抗核抗体>300.0 U/L，磷酸肌酸激酶894 U/L，磷酸肌酸MB同工酶42 U/L，乳酸脱氢酶707 U/L；C反应蛋白116.85 mg/L；血沉85 mm/h；降钙素原3.10 ng/mL。肺功能示：轻度限制性通气功能障碍。

2021年5月17日(治疗前)患者胸部CT提示：双肺间质性改变，双肺多发絮片状、网格状阴影呈弥漫性分布。如图1。

图1 治疗前胸部CT

1.3 明确诊断

中医辨病辨证：喘证；证型：阳虚水泛，凌心犯肺。

西医诊断：根据文献拟定抗合成酶抗体综合征(anti-synthetase syndrome，ASS)诊断标准[1]，主要标准包括：①肺间质病变；②多发性肌炎/皮肌炎(polymyosits/dermatomyosits，PM/DM)；次要标准包括：①关节炎；②雷诺现象；③技工手。抗合成酶抗体阳性加上2条主要标准，或1条主要标准加2条次要标准可确诊；抗合成酶抗体阳性且满足1条主要标准，或1条主要标准加1条次要标准可临床诊断。此外符合间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)的诊断标准[2]。若同时满足上述2个疾病的诊断标准则诊断为“抗合成酶综合征相关性间质性肺病(anti-synthase syndrome associated with interstitial lung disease，ASS-ILD)”。

1.4 治疗方案

①无创呼吸机辅助通气；②静脉注射免疫球蛋白，10 g/次，1次/d，连用4 d；③注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注，160 mg/次，1次/d，连用5 d，后逐渐减至80 mg口服，连用3 d，再减量至60 mg口服3 d；④羟氯喹片口服，0.2 g/次，2次/d；⑤吡非尼酮胶囊口服，200 mg/次，3次/d，口服1周后逐渐增量至400 mg次，3次/d；⑥中药汤剂以温阳化气、利水平喘为法，采用真武汤合五苓散加减，药用：制附子(先煎)15 g，茯苓30 g，猪苓15 g，白术30 g，桂枝15 g，生姜15 g，麻黄10 g，泽泻15 g；取800 mL清水先煎制附子30 min，后加入其它药物，再煎45 min，最后取200 mL药液，温服，1次/d，连用10 d。

1.5 临床转归

经中西医结合治疗10 d后，患者氧合情况逐渐好转，遂停用无创呼吸机，改予鼻导管3 L/min氧疗，测外周血指脉氧达90%～95%。患者下地行走无明显气促，无咳嗽，下肢浮肿好转，双手皮肤粗糙、角化、裂纹、脱屑明显好转，技工手样变基本消失，关节疼痛和乏力明显缓解。2021年5月30日(治疗后)复查胸部CT提示：双肺间质炎症明显吸收；右肺中叶、左肺舌叶及双肺下叶散在网格状及磨玻璃样改变。如图2。

图2 治疗后胸部CT

复查血清肌酸激酶值逐步下降。2021年6月8日带药出院。门诊随诊，病情稳定。

2 讨论

抗合成酶综合征是以急性间质性肺炎为首发表现、易合并呼吸衰竭且以体内有抗合成酶自身抗体为特征的罕见疾病，归属于特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)，简称肌炎。肌炎特异性抗体于2005年被充分认识，其自身抗体可分为肌炎特异性自身抗体和肌炎相关性自身抗体[3]。其中，肌炎特异性抗体包括抗合成酶抗体(抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗KS抗体、抗OJ抗体等)、抗MDA5抗体、抗SAE抗体、抗Mi2抗体、抗TI1γ抗体、抗SRP抗体。肌炎相关抗体包括抗PM/Scl抗体、抗U1RNP抗体、抗Ro52抗体、抗Ku抗体。肌炎伴间质性肺疾病首次被Nishikai[4]报道，其在患者血清中发现了抗Jo-1抗体。随后，抗PL-7、抗PL-12、抗OJ、抗EJ、抗KS等抗体亦被发现。在肌炎特异性自身抗体中，抗组氨酰-tRNA合成酶抗体是最常见的抗体，可在25%～35%的特发性炎性肌病患者中检测到[5]。抗组氨酰-tRNA合成酶综合征又称抗Jo-1抗体综合征，系因自身免疫功能紊乱而出现的临床症候群，可累及肺部、肌肉、关节等全身多脏器。此类患者在体内可检测到抗Jo-1抗体阳性，若同时肌炎相关抗体，如抗Ro52抗体，也为阳性，则有70%～90%的患者会伴间质性肺炎[6]。本例报道的患者正是如此，以双手手指外侧皮肤增厚粗糙、脱屑以及呼吸系统受累为首发表现，肌炎症状均不明显，患者肌酸激酶明显升高，抗肌炎抗体谱示抗Jo-1抗体和抗Ro-52抗体均强阳性，肌电图提示肌源性损害；得以诊断。目前关于抗Jo-1抗体和抗Ro-52抗体阳性是否与疾病严重程度相关尚无大型临床研究；但笔者查阅文献发现有研究表明抗Ro-52抗体和抗Jo-1抗体均为阳性的患者临床症状更重，肺间质纤维化进展快，预后差[7]。此外还常合并肌炎、对称性多关节炎、急性发热、技工手、雷诺现象等，称为抗合成酶综合征相关性间质性肺炎[8]。该病误诊率高、隐匿性强、易发展为快速进展型间质性肺炎及难治性呼吸衰竭，且容易复发，5年生存率一般不超过70%。除有肌炎自身抗体阳性外，还有典型的肺间质损害表现，胸部影像学以磨玻璃影和网格样改变最为常见。有学者[9]研究来自4个医疗中心91例抗Jo-1抗体阳性的ASS患者胸部高分辨CT检查，发现有66例(72.5%)存在肺间质病变。可见，胸部高分辨CT检查对该病的诊断与预后有重要意义。

目前暂无抗合成酶综合征相关性间质性肺炎的诊疗指南，其治疗可遵循2018年特发性炎性肌病相关性间质性肺炎(IIM-ILD)专家共识。糖皮质激素是治疗抗合成酶综合征相关性间质性肺炎的基石。另外，他克莫司是大环内酯类免疫抑制药，与环孢素等均属T淋巴细胞抑制剂，其活性是环孢素的100倍，耐受性良好，可改善肺功能及肌力，临床建议使用他克莫司血药浓度在5～20 ng/mL[10]。硫唑嘌呤属于叶酸代谢阻滞剂，研究[11]表明其对IIM和ASS患者有效。对于重症的抗合成酶综合征相关性间质性肺炎患者，还可联合静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗治疗。但目前未见关于使用利妥昔单抗治疗抗合成酶综合征相关性间质性肺炎患者的大型临床研究，多见于个案报道[12-13]。

祖国医学对本病没有确切的记载，后世医家根据本病的临床表现将其归属为“咳嗽”“气短”“肺痿”“喘证”等范畴。本例患者以气促、神疲乏力、四肢凉、双下肢浮肿、动则气促、夜尿频数，舌淡苔白、脉沉迟为表现，可归属于“喘证”，辨证为阳虚水泛。阳气衰微可引发全身气血运行不畅，津液输布失常，导致水饮内停，凌心犯肺，表现为喘促；而气血运行不畅，水饮又可进一步损伤阳气，形成恶性循环。因此，此例抗合成酶综合征相关性间质性肺炎患者以阳气衰微为本，水饮泛滥为标，故用真武汤合五苓散加减治疗。真武汤、五苓散均出自《伤寒论》，两方合用具有温阳化气、利水平喘之功。正如《伤寒论》第16条言：“观其脉证，知犯何逆，随证治之。”临床上无论其何种病因导致的间质性肺炎，凡表现以喘促为主，均可属“喘证”范畴。方中附子为君，大辛大热，功擅补火助阳、回阳救逆。茯苓、猪苓、白术共为臣药，茯苓淡渗利水、健脾除湿，猪苓利水渗湿通淋，白术益气健脾、利湿化浊。泽泻利水渗湿，泻热通淋；麻黄善入肺经，发越阳气，宣肺平喘；桂枝温肺化饮，通阳利水；生姜温肺散饮。现代药理证实真武汤有利尿、强心、抗炎、提高机体应激，促进新陈代谢等药理作用[14]。周小杰等[15]认为真武汤能促进V2R、PKA、p-AQP2、AQP2蛋白表达，推测其通过“AVP-V2R-AQP2”通路达到利尿的作用。洪莉丽等[16]通过小鼠实验发现真武汤可抑制NF-κB通路，逆转TNF-α和IL-6的增加，减少促炎因子的表达。五苓散是治疗膀胱气化不利所致蓄水证的经典名方。崔丽华等[17]运用五苓散联合真武汤治疗肺心病阳虚水泛型患者，发现其能明显改善患者的心肺功能。另有学者采用分期辨病与辨证相结合的方法治疗间质性肺炎。如曹世宏教授[18]认为肺燥阴伤和肺气虚冷是特发性间质性肺炎的主要病机，其早期病情较轻，肺阴亏虚是主要病机；晚期病情重，气阳不足是其主要病机。赵兰才等[19]根据病程的长短轻重将其分早、中、晚3期，提出早期治以益气活血、宣肺化痰，中期治以养阴清热、化痰活血，晚期治以温补脾肾、化瘀行水。而有部分学者提出以咳嗽为主要表现的间质性肺炎应归属于“肺痿”范畴。肺痿最早记载于《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》：“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病。”其指肺叶痿弱不用，临床以咳吐浊唾涎沫为主症的慢性虚损性疾病，主要病机为热在上焦，津亏气损，肺失濡养，肺叶枯萎。辨证有虚热和虚冷之别：以虚热证多见，治疗以补肺生津为主，可用麦门冬汤合清燥救肺汤加减；虚冷证则以温肺益气为原则，可用甘草干姜汤或生姜甘草汤加减。因笔者诊疗的此例患者以气促为主要表现，不宜从肺痿辨证论治，应以“急则治其标，缓则治其本”为纲。

近年来间质性肺炎的发病率上升，其病因复杂，可分为已知病因与未知病因两大类别；抗合成酶综合征相关性间质性肺炎属于已知病因。若体内同时存在Ro-52抗体和抗Jo-1抗体，则肺间质纤维化进展快，临床症状重，且多合并呼吸衰竭。尤其当存在“MDA5抗体”时，多以快速进展型间质性肺炎为首发表现，死亡率大于50%。抗合成酶综合征相关性间质性肺炎是一类病情复杂的危重疾病，目前缺乏大型临床研究，亦无诊疗指南。间质性肺炎是抗合成酶综合征常见的首发表现，易合并呼吸衰竭，当疑诊为抗合成酶综合征时，可邀请呼吸科、风湿免疫科、中医科、影像科等多学科联合诊治，并采用中西医结合手段救治；在西医治疗基础上充分发挥中医药特色，把握病机、灵活辨证施治，以挽救此类重症患者。