贾思锋 杨哲昀 李会敏 谢 敏 赵 勇 左新河，△

1湖北中医药大学中医临床医学院，武汉 430061 2湖北省中医院甲状腺疾病诊疗中心，武汉 430074

甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是与甲状腺疾病相关的器官特异性自身免疫性疾病。其发病机制复杂，涉及到遗传、自身免疫、环境等因素[1]。目前较为认可的是“共同抗原”学说，即眶后的成纤维细胞和脂肪细胞表面存在促甲状腺激素受体，为TAO和毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)的共同抗原，可被促甲状腺激素识别，从而引发免疫损伤。其患病率为90～300/10万[2]，男女患病比例为1∶(6～7)，好发于40～60岁[3]。TAO患者多因眼球突出就诊，可有眼睑退缩、眼球运动障碍、球结膜水肿、眼部胀痛、干涩、流泪等不适，更甚者出现角膜溃疡，复视及失明。目前临床上采用的治疗方案主要为大剂量激素冲击和球后放疗[4]，不良反应较多，收效欠佳。近年来，有关中医药治疗TAO的报道逐渐增多，但目前尚无公认的TAO中医诊疗方案。基于此，本文通过分析TAO辨证论治的相关文献，对TAO的中医辨证分型、证素及用药特点进行总结，以期为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

文献检索以电子检索为主，通过中国学术期刊全文数据库(CNKI)检索关于TAO中医辨证分型的临床研究文献，整理后纳入分析。检索方式为：进入CNKI检索页面，选择高级检索选项，分别输入主题词为“甲状腺相关眼病”或“TAO”或“Graves眼病”包含“中医”或“辨证分型”或“辨证论治”或“证型”或“证候”，检索期限为2000年1月1日—2021年1月1日，其余均设为默认，通过阅读文献摘要及全文再次筛选出符合本研究的文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①诊断明确，所有纳入患者均符合TAO的诊断；②不伴有其他疾病及严重并发症；③临床研究文献病例数≥20例。

排除标准：①并非以TAO为主要疾病进行的辨证论治；②数据相同的临床研究文献；③非临床研究文献或病例数过少。

1.3 数据处理与分析方法

由双人双机采取同一标准检索符合TAO患者的辨证论治临床研究文献，利用Microsoft Excel 2019分别录入文献所涉及的病例数量、证型、病因及用药信息等。参照全国高等中医药院校规划教材《中医基础理论》《中医诊断学》对证型进行归纳整理，如“痰凝血瘀证”“痰结血瘀证”“痰瘀阻络证”统一规范为“痰瘀阻络证”。据《中国药典(2020年版)》和《中药学(第十版)》对药物名称进行规范化处理，如“浙贝”规范为“浙贝母”，“山萸肉”规范为“山茱萸”等。利用Microsoft Excel 2019对文献中所涉及的证型、证素、药物组成进行统计分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

最初检索出306篇文献。通过筛选，本次研究共纳入24篇文献，收集到1509例TAO患者作为研究对象。

2.2 证型虚实情况

据统计，纳入病例中实证有773例，占比51.23%；虚证有377例，占比24.98%；虚实夹杂证有359例，占比23.79%。见图1。

图1 TAO证型虚实占比结果

2.3 常见中医证型

据汇总分析，TAO常见中医证型大致分为20类，频次前5的证型依次为肝火亢盛证、阳气亏虚+痰瘀阻滞证、肾阴亏虚证、气阴两虚证、痰瘀阻络证。其中肝火亢盛证病例占比最高，为35.59%。见表1。

表1 TAO常见中医证型

2.4 中医证素频次

将统计所得的20种证型进行整理分析，共得到：①6个病位类证候要素，累计频次1361次，频次前3的病位类证候要素依次为肝(770次，56.58%)、脾(283次，20.79%)、肾(210次，15.43%)，具体结果见图2；②9个病性类证候要素，累计频次2346次，频次前3的病性类证候要素依次为火热(640次，27.28%)、痰(393次，16.75%)、阴虚(379次，16.16%)，具体结果见图3。

图2 病位类证候要素频次图

图3 病性类证候要素频次图

2.5 常见中药的使用特点

根据24篇文献所涉及的中药处方，统计分析后得出TAO常用中药以清热药为主，用药频次最高的药物依次为夏枯草、黄芪、黄芩，药物常用剂量分别为15～30 g、20～30 g、10～15 g。见表2。

表2 TAO常用中药的类别及代表药物

3 讨论

TAO在中医归属于“鹘眼凝睛”“状如鱼胞”“鱼睛不夜”等范畴，由于其现代医学发病机理未完全阐明，西医治疗手段有限，属于临床上常见且治疗棘手的甲状腺外疾病。中医学认为TAO发病与外感邪气、内伤情志、禀赋不足以及饮食水土等因素相关。《诸病源候论》中记载：“凡人风热痰饮，渍于脏腑，阴阳不和，肝气蕴积生热，热冲于目，使目睛疼痛，热气冲击其珠子，故令脱出。”指出本病的发生与外感邪气有关。明代王肯堂在《政治准绳·杂病》中也肯定了外感邪气在本病中的重要作用，谓其：“风热壅阻，诸络涩滞，目欲爆出矣。”后代医家在总结前人经验的基础上，补充提出了情志、体质和环境等致病因素。通过研究近20年的相关文献发现，TAO患者以实证居多，占51.23%，虚证、虚实夹杂证占比大致相仿。中医辨证证型排名前5的依次为肝火亢盛证、阳气亏虚+痰瘀阻滞证、肾阴亏虚证、气阴两虚证、痰瘀阻络证，比较少见的有水湿停目证、痰热内盛证等。可见不同医家思想多元，但气、火、痰、瘀的病理机制为多数医家所认可。陆芝兰教授[5]认为TAO临床上多以肝火亢盛证为主，主要病理因素责之火、痰、瘀三者。吕树泉教授[6]认为TAO本虚标实，脾肾亏虚为发病之内在基础，气机郁滞为发病之关键病理变化，随着疾病的进展而成痰瘀互结证。左新河教授[7]强调TAO的发生还与络病息息相关，主要病机为痰、火、湿、瘀、毒停聚络脉，采用逐瘀通络、化痰通络、利湿通络、解毒通络等方法治疗本病。刘喜明教授[8]在临床上则采用局部与整体相结合的辨证方法，局部辨证主要辨突眼部位、轻重及有无渗出，整体辨证主要辨心肝火旺、肝胆湿热、肝肾阴虚、痰瘀结目及水湿停目。

本研究显示TAO病位类证候要素主要集中在肝、脾、肾，三者构成比之和占总体92.80%，病性类证候要素主要为火热、痰、阴虚、血瘀、气虚，其构成比之和占总体84.19%。根据证素结果进行分析发现，TAO病本在肝，肝司疏泄以调气机，主藏血以养肝目，若“肝气盛，为血有余，则病目赤。”肝火灼目，濡养不及，则目赤肿痛，畏光流泪；火热相搏，灼烧津液为痰，则眼球突出；或肝气不舒，木亢乘土，影响脾运，脾虚运化水湿不利，聚而成痰，气滞痰阻于目，则胞睑水肿。又平素体虚，肾水不足，阴不敛阳，肝阳上亢，则目赤肿痛；或病缠延日久，耗气伤阴，气虚无以推动血行，致痰瘀滞留肝窍，则目突难消。除此之外，本次研究还收集到相对较为少见的病性类证候要素如毒、阳虚等，体现了当代医家对本病病机辨证的认识同中有异，呈现出思想多元化的特点。

据中药处方数据统计的结果，本病常用中药种类覆盖较为全面，其中以清热药(夏枯草、黄芩、赤芍等)、补虚药(黄芪、白术、白芍等)、利水渗湿药(茯苓、防己、车前子等)、止咳化痰药(浙贝母、半夏等)为主，针对火热、痰、阴虚等关键病因病机治疗，正符合了TAO多因肝火亢盛、脾虚失健、肾阴亏虚等致病的特点。夏枯草性寒，味辛苦，入肝、胆经，有清肝泻火、散结消肿、明目之效。相关药理学研究表明，夏枯草有抗炎、抗过敏、免疫调节等作用，对自身免疫性疾病有着良好的治疗效果[9]。有学者进一步研究发现，夏枯草对肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-17均有不同程度的抑制作用，并借此改善了自身免疫性甲状腺炎淋巴细胞的损伤[10]。黄芩性寒，味苦，入肺、胆、脾、大肠、小肠经，有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎之效。黄芩中有效成分主要为为黄酮类化合物，张倩等[11]研究发现黄芩素可以显著抑制IL-6和TNF-α的释放，同时伴有良好的剂量依赖性。黄芪性微温，味甘，入脾、肺经，为补中益气要药，素有“东北小人参”之称。相关药理研究发现黄芪多糖可以通过调控Toll样受体4/核因子-κB信号转导通路降低IL-6、TNF-α等因子的含量，从而发挥抗炎作用[12]。白芍性微寒，味苦酸，入肝、脾经，有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳之效。石晶等[13]观察白芍对斜视性弱视模型猫的治疗作用时发现，白芍可以提高视皮质N-甲基-D-天冬氨酸受体的表达，加强视皮质的神经元突触兴奋性，从而治疗斜视性弱视。茯苓性平，味甘、淡，能健脾宁心、利水渗湿，相关药理研究表明茯苓多糖可以通过升高Treg并降低Th17细胞的比例，在系统性红斑狼疮中起到一定的治疗作用，同时还能抑制炎症因子的释放，发挥抗炎作用[14]。仲景常用茯苓配半夏以发挥渗利痰浊的作用，茯苓淡渗利湿，半夏温燥化湿，二者配伍，相须而用，不论痰之虚实，均可驱逐[15]。现代药理学研究还发现，半夏生物碱与糖皮质激素作用相似，对炎症具有一定的抑制作用[16]。浙贝母性寒，味大苦，长于化痰散结；其主要成分包括甾醇类生物碱、淀粉和皂苷，相关药理研究已证实贝母碱可以一定程度上抑制TAO患者成纤维细胞的增殖，且有明显的剂量依赖性[17]。

4 问题与展望

当今，医学界已愈发重视TAO及其伴随的一系列症状对患者躯体及心理上所带来的伤害，但现有的治疗方案在安全性和适用性方面均存在一定缺陷。祖国医学认为，本病核心病机为肝火上冲眼目，病位在肝，涉及脾肾，治疗上多以清肝泻火、利水渗湿、活血化瘀、益气养阴等法为主，结合患者不同阶段出现的症状临证加减为辅。本研究试图通过文献研究总结TAO的中医辨证及用药特点，但仍存在一些不足：缺乏大样本的病例数；部分病例分型不明，或有一定程度上的重合；部分研究对同一证型纳入标准不一致等。推测其原因有：关于中医药治疗TAO文献大多集中在名家经验，缺乏大样本高质量的临床研究文献；各医家认识不一，尚无统一的中医诊疗标准，使得研究结果精确度略显不足。在今后的研究中，还需要开展更多、更细致的临床研究工作，以期进一步完善TAO的中医药诊疗思路。