刘勇，刘丹，柴文戍

(1.锦州中心医院 急诊科，辽宁 锦州 121000； 2.锦州中心医院 肿瘤科，辽宁 锦州 121000； 3.锦州医科大学附属第一医院 呼吸科，辽宁 锦州 121000)

支气管哮喘(bronchial asthma，BA)是一种全球性疾病，据统计各年龄段BA患者约3亿，严重影响患者生活质量，也显著增加了医疗负担[1]。近年来，全球范围内BA发病率、死亡率以惊人速度增加[2]。BA发病机制复杂，目前尚不能得到根治，临床治疗多以抗炎为主，辅以对症处置，阻止病情进展[3]。BA急性发作患者病情评价对临床治疗具有指导作用，但对病情评价尚无公认指标，且治疗反应和近期转归评估依赖患者主观感受，个体差异大，部分患者症状得到缓解，但气道炎症仍存在，需进一步治疗[4]。因此，临床急需能实时、准确、客观反映气道炎症的指标来监控BA患者气道炎症，进一步指导BA治疗和管理。白介素(interleukin，IL)- 1β、IL- 18、嗜酸粒细胞(eosinophil，Eos)是近几年国内外研究较多的与BA有关的炎症因子，与BA患者气道反应性增高有关[5- 6]。但IL- 1β、IL- 18、Eos水平能否作为评价BA急性发作患者病情程度及近期转归的理想指标，尚无明确定论。基于此，本研究探讨BA急性发作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平与病情程度的关系及对近期转归的预测效能，以便指导临床诊断、评估、治疗，使BA患者能够得到更好的管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月至2021年4月锦州中心医院BA急性发作患者86例为观察组，同期43例BA稳定期患者为对照组。纳入标准：根据《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[7]中BA诊断标准确诊急性发作或稳定期；年龄≥18岁；研究对象知情并同意参加本方案。排除标准：合并自身免疫性疾病；合并严重心、脑、肾疾病；有近期手术史；合并肿瘤；合并慢阻肺；妊娠期及哺乳期妇女；1个月内使用抗生素、糖皮质激素等治疗；吸烟。观察组男53例，女33例，年龄23～75岁，平均(48.65±9.94)岁；病程1～32年，平均(17.02±5.31)年；急性发作病情程度[7]：轻度44例，中度24例，重度18例。对照组男25例，女18例，年龄22～77岁，平均(50.06±10.43)岁；病程1～34年，平均(17.13±5.62)年。两组年龄、性别、病程差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗及转归评估

患者均参照《支气管哮喘防治指南(2016年版)》给予一般治疗、药物治疗或(和)机械通气治疗等，以患者治疗后1个月哮喘控制测试(asthma control test，ACT)评分评估近期转归，25分为完全控制，20～24分为部分控制，<20分为未控制，其中部分控制、未控制为未有效控制。

1.3 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平检测

观察组治疗前留取静脉血3 ml，对照组空腹时留取静脉血3 ml，3 500 r·min-1离心9 min(半径8 cm)，取血清，采用酶联免疫吸附法检测IL- 1β、IL- 18水平，均采用欣博盛生物科技有限公司试剂盒；采用福建新大陆生物技术有限公司的试剂盒，应用美国雅培 i2000电化学发光全自动免疫分析仪检测Eos水平。

1.4 观察指标

(1) 两组血IL- 1β、IL- 18、Eos水平；(2) 不同病情程度BA急性发作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平；(3) BA 急性发作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平与病情程度的相关性；(4) BA急性发作患者近期转归的影响因素；(5) 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平对BA急性发作患者近期转归的预测价值。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比较

观察组患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比较

2.2 不同病情BA急性发作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比较

不同病情BA急性发作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，随病情程度增加，血IL- 1β、IL- 18、Eos水平逐渐升高(P<0.05)。见表2。

表2 不同病情BA急性发作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比较

2.3 BA急性发作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平与病情程度的相关性

BA急性发作患者血IL- 1β(r=0.838，P<0.001)、IL- 18(r=0.739，P<0.001)、Eos(r=0.778，P<0.001)水平与病情程度呈正相关，见图1。

图1 BA急性发作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平与病情程度的相关性

2.4 BA急性发作患者近期转归单因素分析

86例BA急性发作患者中，哮喘完全控制67例，未有效控制19例(部分控制17例，未控制2例)。不同近期转归患者间性别、年龄、病程、花草是否常放室内、饲养小动物、基础疾病、白细胞计数、中性粒细胞比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不同近期转归患者间病情程度、第1秒用力呼气量占预计值百分比(the forced expiratory volume in one second/predicted value ratio，FEV1pred%)、PaO2、PaCO2、IL- 1β、IL- 18、Eos比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.5 BA急性发作患者近期转归多因素分析

以BA急性发作患者近期转归情况为因变量(赋值见表4)，将表3中差异有统计学意义的项作为自变量(赋值见表4)，应用Logistic回归模型分析，结果显示，将病情程度、FEV1pred%、PaO2、PaCO2控制后，血IL- 1β、IL- 18、Eos高表达均为BA急性发作患者哮喘未有效控制的独立危险因素(P<0.05，表5)。

表3 BA急性发作患者近期转归单因素分析

表4 变量赋值

表5 BA急性发作患者近期转归多因素分析

2.6 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平对BA急性发作患者近期转归的预测价值

绘制各指标预测BA急性发作患者近期转归的ROC曲线，结果显示，IL- 1β、IL- 18、Eos水平预测患者近期转归的AUC分别为0.785、0.694、0.703，应用SPSS软件的联合应用ROC理论模式，构建各指标联合预测的ROC模型，结果显示，联合预测AUC最大，为0.890。见图2、表6。

表6 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平对BA急性发作患者近期转归的预测价值

图2 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平预测BA急性发作患者近期转归的ROC曲线

3 讨 论

BA是由多种炎症细胞及炎症介质参与的慢性气道炎症性疾病，发生机制尚未完全阐明，目前多认为Thl、Th2细胞数量和功能失衡是BA的主要发病机制，其重要的病理生理特征为长期气道炎症和气道反应性增高[8- 9]。目前，临床上无法准确判断BA患者气道炎症程度，使得BA管理仍存在很多困难，需进一步深入研究。

气道炎症是所有类型BA的共同特征，也是临床症状和气道高反应性的基础[10]。BA急性发作时，气道中Eos明显增加，Eos浸润引起气道慢性炎症是引起BA的关键机制[11]。Eos是BA发病机制中的主要效应细胞，气道中Eos浸润数量与BA急性发作及病情程度密切相关[12]。本研究显示，BA急性发作患者血Eos水平异常高表达，且与病情程度呈正相关，亦提示Eos浸润与BA气道炎症密切相关。分析相关机制，BA急性发作时，Eos被激活后释放各种炎性介质，参与炎症细胞聚集、气道上皮损伤、微血管渗漏等环节，并促进转移生长因子(transforming growth factor- β，TGF- β)合成，加速气道间质细胞合成与迁移及血管内皮生长因子、胶原蛋白合成，诱导呼吸道纤维化，从而参与气道重塑[13]。

在Thl/Th2失衡理论中，细胞因子网络失衡被认为与BA发生、发展密切相关，细胞因子之间通过级联放大发挥促炎或抗炎作用，是气道炎症形成的关键因素[14]。IL- 1β、IL- 18均属于IL- 1家族，是研究较多的与BA相关的细胞因子。IL- 1β主要由单核巨噬细胞分泌，可促进Eos募集，也可促进细胞间黏附分子- 1释放，加速炎症细胞与血管内皮黏附[15]。而IL- 18促炎或抗炎观点尚未统一。研究证实，IL- 18可促进Th2细胞分泌IL- 4、IL- 10、IL- 13，募集Eos、巨噬细胞等诱发气道炎症，并促进Eos、肥大细胞释放组胺等物质，诱发气道高反应性，与BA炎症反应程度呈正相关[16]。也有研究认为，IL- 18通过抑制BA患者气道炎症反应，在BA发病机制中发挥保护作用，机制可能与IL- 18能抑制核因子- kB(nuclear factor- kB，NF- kB)活性有关[17]。本研究显示，BA急性发作患者血IL- 1β、IL- 18水平异常高表达，且与病情程度呈正相关，证明IL- 1β、IL- 18在BA急性发作中均起到促炎作用。BA本质是气道慢性炎症性疾病，急性发作时，因Thl/Th2表达失衡，Th2细胞增殖，IL- 1β、IL- 18异常高表达，进而增加了IL- 1β、IL- 18介导的炎症基因的表达，发挥促炎作用[18- 19]。

尽管大多数BA急性发作患者经规范化治疗可达到临床控制，但气道炎症仍然存在，仍需要进一步治疗[20]。因此，寻找可准确、客观预测患者近期转归的指标，进一步指导BA治疗和管理，成为丞待解决的问题。本研究显示，血IL- 1β、IL- 18、Eos高表达均为BA急性发作患者哮喘未有效控制的独立危险因素，提示血IL- 1β、IL- 18、Eos水平对BA急性发作患者近期转归均具有预测价值。糖皮质激素在BA治疗中为首选用药，通过结合激素受体抑制NF- kB、转录因子活化蛋白1(activator protein 1，AP- 1)，下调促炎基因转录，进而减少正调节细胞因子IL- 4、IL- 18、IL- 1β等表达，使Th2型细胞因子向Thl型偏移，同时，抑制趋化因子、黏附因子表达，使气道内炎症细胞(如Eos)浸润减少[21- 22]。因此，血IL- 1β、IL- 18、Eos水平低表达BA急性发作患者气道炎症更易控制，利于疾病转归。ROC曲线显示，血IL- 1β、IL- 18、Eos水平联合预测BA急性发作患者近期转归的AUC为0.890，高于单独预测。因此，各指标联合可为预测近期转归提供更有效的量化参考依据，指导临床评估与治疗，使患者得到更好的管理。

综上可知，BA急性发作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平与病情程度呈正相关，且可有效预测近期转归情况，为临床合理治疗提供参考。本研究不足之处在于样本量太少，且未纳入非急性发作期BA患者，有待后续研究进一步完善。