周莉莉，刘 栋，宋宏庆（铜川市人民医院检验科，陕西铜川 727000）

美国甲状腺学会(Ameriean Thyroid Association，ATA)发布的《妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》修订版[1]和中国2017年制定的《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》第二版[2]（以下简称《指南》）中建议，各地区需要建立适合本地区孕期甲状腺激素的参考区间。截至目前为止，铜川地区还未建立相应参考范围。因此，通过对铜川市人民医院健康孕妇血清中甲状腺激素的检测结果进行回顾性统计分析，以期建立铜川地区特定方法的妊娠各期血清甲状腺激素水平参考范围，并比较应用新建立的参考范围和《指南》[2]中的参考范围对各孕期甲状腺疾病的检出率，为铜川地区妊娠妇女甲状腺疾病的临床诊疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2017年6月1日～2020年10月31日在铜川市人民医院体检科、妇科和产科进行血清甲状腺激素水平检查的18～35岁女性14 219例，排除甲状腺疾病个人史和家族史者330例，排除可见或可触及的甲状腺肿瘤患者1 112例，排除服用药物者雌激素类除外252例，排除过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）抗体阳性样本3 006例，排除非单胎样本77例，最终纳入9 442例。根据孕周分为对照组（T0）3 169例、早孕组（T1，0～11+6周）2 642例、中孕组（T2，12～27+6周）1 895例和晚孕组（T3，28～40周）1 736例。

1.2 仪器与试剂 所有样本均采用西门子ADVIA centaur XP全自动发光免疫分析仪及原装试剂进行检测，检测时室内质控均在控，室内质控品购自美国伯乐公司，检测期间每年按时进行仪器校准。

1.3 方法

1.3.1 早晨空腹采集静脉血4 ml，垂直静置30 min后，3 000 r/min离心15 min后上机检测促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、总 三 碘甲状腺原氨酸（ total triiodothyronine，TT3）、总甲 状 腺 素（total thyroxine hormone，TT4）、游 离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（free thyroxine hormone，FT4）水平，4 h内完成。

1.3.2 根据《WS/T402-2012临床实验室检验项目参考区间的制定》[3]建立铜川地区妊娠妇女血清甲状腺激素水平参考范围。

1.3.3 按照《指南》[2]中妊娠期各种甲状腺疾病诊断标准，分别采用其通用参考范围和本研究新建立的参考范围，比较妊娠各组甲状腺疾病（妊娠期单纯低甲状腺素血症、妊娠期亚临床甲减、妊娠期临床甲减和妊娠期甲状腺素毒症）的检出率。

1.4 统计学分析 采用SPSS22.0进行统计学分析。选择95%可信区间建立妊娠妇女血清甲状腺激素水平参考范围，即第2.5百分位数为下限和第97.5百分位数为上限。组间比较采用非参数检验（Kruskal-Wallis秩和检验），检出率比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各孕期血清甲状腺激素水平参考区间比较 见表1。血清甲状腺激素水平中位数及参考区间以M(P2.5～P97.5)表示。妊娠各期血清甲状腺激素（TSH，TT3，TT4，FT3和FT4）水平与未妊娠比较，差异均具有统计学意义(Z=457.225～2 927.436，均P＜0.01)。

表1 各孕期血清甲状腺激素水平参考区间[M(P2.5～P97.5)]比较

2.2 应用不同参考范围时四种甲状腺疾病检出率结果比较 见表2。应用本地参考范围时，妊娠期单纯低甲状腺素血症（T1期）、妊娠期亚临床甲减（T1和T2期）和妊娠期临床甲减（T1和T2期）的检出率低于应用《指南》中通用参考范围的检出率，差异有统计学意义（χ2=9.218～60.437，均P＜0.01）；而妊娠期甲状腺毒症（T1和T3期）的检出率高于《指南》中通用参考范围的检出率，差异有统计学意义（χ2=7.559～8.199，均P＜0.01）。

表2 应用不同参考范围时四种甲状腺疾病检出率结果比较[n（%）]

3 讨论

由于孕期激素和免疫生理变化，母体甲状腺功能会发生一系列代偿性变化，导致孕期血清甲状腺激素水平与非孕期有较大差异。此外，如地域、人群遗传背景、人口构成及检测方法也会影响血清甲状腺激素水平的参考区间。研究表明，铜川地区妊娠妇女在孕晚期存在碘营养不足的表现[4]，且铜川地处鄂尔多斯台地与渭河断陷盆地的过渡地带，属黄土高原的残原区，横跨两个地质构造单元，其少数民族比例也较低[5]。因此，铜川地区妊娠妇女血清甲状腺激素水平参考范围的建立很有必要。

本研究结果显示，妊娠妇女血清TSH浓度低于怀孕前，这是由于人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin，hCG)α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺的作用。TT3和TT4在妊娠期高于未妊娠妇女，而FT3和FT4在整个孕期下降，这些与妊娠6～8周后甲状腺素结合球蛋白产生增多有关[1]，其总体趋势与《指南》[2]及马润等[6]报道一致。

本研究结果也显示，自建的TSH参考范围上限高于ATA推荐的标准[1]，也高于《指南》中建议的参考上限[2]。应用本地参考范围和《指南》中的通用参考范围对常见的四种甲状腺疾病检出率进行比较，结果显示，后者会造成妊娠妇女组甲状腺疾病的误诊和漏诊，尤其是在孕早期。这说明《指南》中的通用参考范围不适用于铜川地区妊娠妇女甲状腺疾病的诊断。这与国内众多研究结果一致[7-8]。这也是ATA和《指南》建议各地建立当地参考范围的原因所在。

本研究为来自真实世界数据的回顾性研究，根据第七次全国人口普查数据，铜川地区人口基数不足70万[5]，根据人口性别构成和年龄构成计算，育龄期妇女人数最多不会超过20万。而根据陕西省统计局陕西统计年鉴2020年数据[陕西统计年鉴-2020 (shaanxi.gov.cn)]，2017年～2019年 铜 川地区的出生人口（估算）分别为8 000人、7 300人、6 600人。我们选取2017年6月1日～2020年10月31日在我院进行甲状腺功能检查的育龄期妇女样本9 442例，占我市育龄期妇女的比例已超过4.5%；其中孕产妇女6 273例，占铜川地区这三年总孕产妇女的百分比为26.92%[6 273/（8 000+7 300+6 000）]，这远高于目前大多数同类研究的纳入比例。因此本研究所建立的参考范围更能反映铜川地区的真实情况。

但是，也有研究表明，孕早期不同孕周（4～7周与8～12周）血清甲状腺激素水平的参考范围也有所不同[9]，也应分别建立相应的参考范围。本研究未将早孕组再次分组是因为本研究为回顾性分析，许多孕8周以前的人群临床诊断中未明确指出具体的孕周，这可能与多数女性在自觉考虑妊娠而到医院就诊检查多在妊娠8周以后有关。因此，本研究构建起的参考区间可能更适合孕 8 周以后的妊娠妇女。另外，也有报道显示，孕妇年龄[10]、检测季节[11]等也会影响血清甲状腺激素水平的参考范围，本研究中还未对这些因素进行评价。

综上所述，本研究建立的铜川地区妊娠妇女血清甲状腺激素水平参考范围，对于铜川地区采用西门子ADVIA centaur XP全自动化学发光免疫分析仪的医疗机构具有一定的参考价值。