敬赟鑫 陈怡娜 张 珂 聂浩淼 周 明 柳鹏程

食管胃静脉曲张出血是指由于肝硬化等病变引起的门静脉高压，致使食管和（或）胃壁静脉曲张，在压力升高或静脉壁发生损伤时，曲张静脉破裂出血，主要临床表现为呕血、黑便、便血和周围循环衰竭征象。食管胃静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压的严重并发症，发病率高、治疗难度大、预后差、死亡率高[1]，会给患者带来较重的经济负担，严重影响其生命质量。

在怀疑食管胃静脉曲张破裂出血时，药物治疗通常作为首选的一线方案[2]。特利加压素对门静脉高压并发食管胃静脉曲张出血有很好的疗效，可在最短时间内止血避免失血性休克[3]。特利加压素是一种人工合成的新型长效血管加压素，在体内经氨基肽酶作用，脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢“释放”出有活性的赖氨酸加压素。除特利加压素外，生长抑素和奥曲肽也是临床上常用的药物。

目前，对特利加压素进行经济学评价的相关研究和文献较少。已有研究表明特利加压素治疗食管胃静脉曲张出血具有改善患者预后的作用[4]，因此针对食管胃静脉曲张出血的治疗，特利加压素与生长抑素、奥曲肽对比，是否具有更好的疗效、经济性和安全性，也值得探讨。本文研究的特利加压素以原研药可利新和仿制药翰唯为主，理论上可利新和翰唯在治疗效果上并无明显差别，但原研药可利新价格比仿制药翰唯却更低，故本文选择可利新进行研究。

本研究以生长抑素和奥曲肽为对照，对特利加压素治疗食管胃静脉曲张出血进行成本-效用分析，采用Markov模型，引入半周期校正，并加入死亡率随周期递减的情境分析，比较特利加压素和生长抑素、奥曲肽治疗肝硬化食管胃静脉曲张出血患者的成本和经济性，为肝硬化食管胃静脉曲张出血临床药物选择、医保支付政策以及疾病防治决策等提供参考。

1 资料与方法

1.1 目标人群、干预措施、研究方法

1.1.1 目标人群 本研究的目标人群为肝硬化食管胃静脉曲张出血患者，临床表现为呕血、黑便、贫血等症状，均经急诊内镜检查确诊为上消化道出血，提示为不同程度食管胃静脉曲张。年龄不限，男女不限。同时排除合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性肾功能不全、心律失常、支气管哮喘、肝癌，行门腔静脉吻合术或静脉结扎术引起的消化道出血以及门静脉高压性胃病和溃疡引起的上消化道出血[5]。

1.1.2 干预措施 《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防止指南》推荐血管加压素及其类似物作为食管胃静脉曲张出血患者的常用药物。本研究所评估的是特利加压素，研究中以此为评估的目标干预措施，即观察组。生长抑素和奥曲肽是目前临床常用的有效降低门静脉压力药物，研究选此作为对照组。

1.1.3 研究方法 本研究采用回顾性研究设计，基于特利加压素、生长抑素和奥曲肽治疗食管胃静脉曲张出血进行成本-效用分析，构建含有出血、稳定、死亡3个疾病状态的Markov模型，评价不同药物治疗肝硬化导致食管胃静脉曲张出血的临床效果，并运用药物经济学分析方法以评价不同药物方案的经济性。

1.2 评价模型

1.2.1 Markov模型建立 本研究基于在web of science和中国期刊全文数据库等数据库中搜索到的国内外已发表的药物经济学文献中的Markov模型，结合我国肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血患者在真实世界的临床治疗相关路径和数据，参考了临床医生和药物经济学专家意见，确定了本研究最终的Markov模型。见图1，P1-P6为模型状态转化路径。由于模型运转周期较短，采用Excel软件，构建、运行Markov模型进行分析。

图1 Markov模型

1.2.2 Markov模型假设 本研究关键模型假设包括：1）假设肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血患者在疾病转归状态过程中，只存在出血状态（包括首次出血和再出血）、稳定状态（即存活且不出血状态）以及死亡状态；2）假设所有的转换概率不随时间而变化，均为固定值；3）假设患者从稳定状态转移至死亡状态的概率与从出血状态转移至死亡状态的概率相同（这是出于简化模型的考虑）；4）假设患者死亡全部由肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血导致，即不考虑由于肝硬化疾病的并发症等导致的其他死亡情况；5）假设模型开始运转（即第一个循环）时，所有患者处于出血状态；6）假设患者用药依从性为100%；7）假设患者在死亡状态不产生额外成本。

1.2.3 Markov模型状态转换 本模型涉及以下6种状态转化路径：P1：出血状态→稳定状态；P2：稳定状态→出血状态；P3：出血状态→死亡状态；P4：稳定状态→死亡状态；P5：出血状态→出血状态（持续出血）；P6：稳定状态→稳定状态。

1.2.4 Markov模型半周期校正 由于从稳定状态转移至出血状态时可能出现迟发性，根据临床医生意见和搜集到的临床对照试验数据，迟发性出血可能于6个月后出现，因此为确保模型更贴合真实世界，确定本研究模型循环周期为6个月。

同时，由于Markov模型对于疾病状态的模拟属于离散模拟，一般假设每个周期的成本和效用在周期初或周期末发生，而在实际情况中患者在各状态之间的转移是连续的，可能会导致每个治疗方案的成本和效用偏高，因此本研究对各治疗方案的模拟成本和效用进行半周期校正。

1.2.5 Markov模型终止 依据Meta分析得到的数据和专家意见，本模型将模拟运转至99%患者进入死亡状态结束。

1.2.6 Markov模型贴现 由于肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血患者在治疗效果较好的情况下，存活时间可能长达十几年，因此模型运转周期设置较长，考虑到时间因素对于成本的影响较大，本研究对成本进行贴现，贴现率为3.5%。

1.3 模型参数

1.3.1 成本参数 本研究成本主要为患者的直接医疗成本，包括药品成本、其他治疗及医疗服务成本和用药后发生不良反应的治疗成本。药物治疗成本指药品的成本，其使用剂量及疗程参照药品说明书。其他治疗及医疗服务成本包括手术、就诊和检查等的成本。用药后不良反应成本包括使用药品引起的并发症治疗费用。见表1。

表1 研究成本及各成本数据来源

1.3.2 药品成本 依据特利加压素说明书，本药最长用药时间为48 h（2 d），首先给药2 mg，缓慢静脉注射，此后，每4～6小时静脉给药1～2 mg以维持剂量；注射用生长抑素说明书中要求采用静脉滴注，25 μg/h持续给药以维持剂量，通常治疗时间为120 h（5 d）；注射用醋酸奥曲肽说明书显示，该药需要持续静脉滴注25或50 μg/h，通常治疗时间为

120 h（5 d）。

依据上述疗程剂量，计算3种方案的治疗成本，注射用特利加压素的药物治疗成本为745～3 576元，注射用生长抑素的药物治疗成本为4 833.9元，注射用奥曲肽的药物治疗成本为2 598～5 196元。为使模型运转更贴合现实世界，本研究使用最大药物成本带入模型运转。见表2。

表2 特利加压素、奥曲肽及生长抑素成本

1.3.3 其他治疗、检查成本 3组方案除了正常给予上述药物治疗外，治疗前均行留置胃管，给予禁食、卧床休息、补充血容量及电子食管十二指肠镜检查，通过胃管抽吸胃内容物观察止血情况，并记录患者的止血时间及不良反应发生情况；治疗前均化验血常规、血生化、大便潜血、肝肾功能、电解质；监测血压、心率。

本节通过查找医疗机构相关医疗服务价格公示表对食管胃静脉曲张出血住院患者费用数据进行分析计算，得到其他治疗、检查成本，计算结果见表3。

表3 其他治疗、检查成本

1.3.4 用药后发生不良反应的治疗成本 肝硬化引起的食管胃静脉曲张出血在治疗过程中会引起一些严重不良反应，需要使用医疗手段进行干预，因此需考虑各种常见不良反应处置成本。

对3组治疗方案不良反应发生率（此处不良反应为根据文献检索及说明书获得的需要进行药物干预的不良反应）进行统计，通过系统检索Web of science、中国期刊全文数据库等数据库及参照药品说明书，得到3种药物的常见且需要用药治疗的不良反应及相应的不良反应发生率，注射用特利加压素主要有低钠血症、心肌梗死、血压升高等不良反应；注射用生长抑素则是低钠血症、心律失常、血压升高等不良反应；注射用醋酸奥曲肽主要有低钠血症、室性早搏、心动过缓等不良反应。

通过查询相关临床治疗指南及治疗用药后不良反应药物的价格，得到用药后不良反应治疗成本。见表4。

表4 用药后发生不良反应的治疗成本

1.3.5 总成本 由表2、表3及表4的数据汇总可计算出3种药物的总治疗成本。依据说明书的疗程，特利加压素的治疗总成本为15 142.413 5元，生长抑素的治疗总成本为14 323.414 5元，奥曲肽的治疗总成本为14 393.64元。见表5。

表5 状态总成本(元)

1.3.6 转移概率参数 由于未获取3种药物的临床试验数据，故本研究采用Meta分析[5-20]获取3种药物各状态转移概率。具体数据见表6。

表6 不同药物不同状态转移概率(%)

1.4 成本-效用分析

本研究使用增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio, ICER）评价3种治疗方案的经济性，计算公式如下：

如果ICER＞0则A方案相对于B方案具有相对经济性（健康产出增加，成本亦增加）；如果ICER＜0且增量效用＞0，则A方案更经济（健康产出更高，成本反而更低）；如果ICER＜0且增量效用＜0，则B方案更经济（健康产出更低，但成本反而更高）；如果A方案具有相对优势，则使用意愿支付分析对该治疗方案的可负担性进行评价。

本研究将根据WHO关于药物经济学评价的推荐意见对意愿支付阈值进行设定：如果ICER＜l倍人年均国内生产总值（GDP），则增加的成本完全值得；如果人年均GDP＜ICER＜3倍人年均GDP，增加的成本可以接受；如果ICER＞3倍人年均GDP，增加的成本过高。本研究将2021年我国人年均GDP 80 976元作为意愿支付阈值对比标准。

1.5 敏感性分析

敏感性分析是考虑变量参数进行调整后对最终结果的影响程度，评价研究结果的稳定性。本研究分析了相关类似的药物经济学评价文献，结合专家意见针对以下变量进行了敏感性分析，并确定了各指标变动范围：1）注射用特利加压素价格上调10%；2）注射用奥曲肽价格下降55%（因研究时尚未完成集采，使用最近一次国家集采药品价格平均降幅55%）；3）再出血率95%CI上下变动；4）健康效用95%CI上下变动；5）贴现率±1.5%。各指标变动范围见表7。

表7 指标变动范围

1.6 情境分析

现已有文献[4]证明，相对安慰剂和其他方法，特利加压素是唯一在统计学意义上能够降低死亡率的治疗方案，即出血患者最高的死亡率发生在第一次出血期间，临床试验中使用特利加压素从出血事件中存活下来的患者有更好的预后。基于此，本研究就特利加压素死亡率递减进行情境分析，根据相关文献[4]和专家意见，取每10个周期死亡率递减1%作为死亡率的递减率。

2 结果

2.1 模型模拟结果

根据Markov模型队列模拟结果，特利加压素各周期各状态患者情况见图2。

图2 特利加压素Markov队列模拟结果

2.2 成本-效用分析结果

基线分析结果显示，在模拟的疾病进展后，特利加压素与生长抑素比较，增量成本和增量效用分别为-1 635.27元、0.18 QALYs，ICER＜1倍人年均GDP；特利加压素与奥曲肽比较，增量成本和增量效用分别为447.85元、0.50 QALYs，ICER＜1倍人年均GDP。

结果显示，在3种用药方案中，特利加压素相对于生长抑素，成本较低，产出较高，具有绝对经济学优势。在产出结果相同的情况下，可利新（特利加压素）的成本小于翰唯（特利加压素），可利新较翰唯更具经济性。特利加压素相对于奥曲肽，用药方案成本较高，产出也较高，具有相对药物经济学优势。因此，特利加压素（可利新）是3种用药方案中最具经济性的药物。见表8。

表8 特利加压素、生长抑素与奥曲肽对比治疗食管胃静脉曲张出血成本-效用分析结果

2.3 敏感性分析结果

2.3.1 单因素敏感性分析 本研究假设敏感性分析各变量相互独立，对各项指标进行单因素敏感性分析，具体分析结果见表9。将进行敏感性分析后的ICER与基础分析进行比较，若参数的小幅度变化能够引起其ICER偏离程度越大，则说明该因素更为敏感，对研究结果影响更大。

表9 特利加压素、生长抑素与奥曲肽对比治疗食管胃静脉曲张出血成本-效用及敏感性分析结果

研究结果显示，在特利加压素和生长抑素的方案比较中，再出血率（稳定状态转移至出血状态的概率）对研究结果影响最大；而在特利加压素和奥曲肽的方案比较中，健康效用对研究结果影响最大。总体而言，虽然其ICER存在一定范围的变动，但特利加压素相对生长抑素仍然具有绝对优势，即成本更低，效果更好；对于奥曲肽仍然具有相对优势，即成本更高，但效果也更好。

2.3.2 情境分析结果 情境分析结果显示，在模拟的疾病进展后，特利加压素与生长抑素比较，增量成本和增量效用分别为-1 215.87元、0.28 QALYs，ICER＜1倍人年均GDP；特利加压素与奥曲肽比较，增量成本和增量效用分别为867.25元、0.60 QALYs，ICER＜1倍人年均GDP。

结果显示，在3种用药方案中，特利加压素相对于生长抑素，成本较低，产出较高，具有绝对经济学优势。特利加压素相对于奥曲肽，用药方案成本较高，产出也较高，具有相对药物经济学优势。因此，特利加压素（可利新）是3种用药方案中最具经济性的药物。见表10。

表10 特利加压素、生长抑素与奥曲肽对比治疗食管胃静脉曲张出血成本-效用的情境分析结果

3 讨论

肝硬化作为肝脏疾病的终末阶段，是导致门静脉高压最常见的原因。门静脉系统是肝的机能血管集合的统称，而食管和胃静脉是门静脉与腔静脉的主要交通支，其曲张破裂出血是肝硬化的主要并发症[2]。

食管胃静脉曲张出血治疗的首选措施是药物治疗（特利加压素、生长抑素及类似物、预防性应用抗生素）。特利加压素是一种血管加压素类似物，一旦进入体内，可缓慢转化为具有药理活性的药物-赖氨酸加压素，该物质能收缩平滑肌，快速降低门静脉压力，提高有效循环血量，增加肾脏的血流灌注，从而有效改善肾功能，起到止血、升压的作用[21]。

生长抑素是一种环状14氨基酸肽，可抑制胃泌素、胃酸及胃蛋白酶的分泌，从而治疗消化道出血，此外，其可明显减少内脏器官的血流量，而不引起体循环动脉高压的显著变化。

奥曲肽是人工合成的生长抑素的八肽衍生物，t1/2较天然生长抑素长，可达90～120 min，其止血机制有：1）选择性收缩内脏血管、减少食管胃曲张静脉血流量，从而降低门静脉食道静脉压力；2）抑制胃酸、胃泌素以及胃蛋白酶的分泌；3）抑制胰高血糖素分泌，间接阻断血管扩张，促进血小板的凝集和血块的收缩[22]。

需要说明的是本研究存在一定的局限性：1）本研究的数据均来源于文献的搜集和分析以及说明书，有一定的局限性，因此，这些不确定因素都会影响基础分析结果的稳健性；2）肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血还有内镜治疗、经颈静脉肝内门体分流术以及经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术等。本研究主要是比较特利加压素、生长抑素、奥曲肽3种治疗药物的经济性，因此，在查找文献时排除了联合治疗的相关文献。

本研究基础分析结果显示，特利加压素与生长抑素和奥曲肽相比，每多获得1个QALY的成本处于可接受的标准之内（小于1倍人年均GDP），具有显著经济性；而且敏感性分析结果显示基础分析结果较为稳健。

综上所述，对于食管胃静脉曲张破裂出血患者而言，使用特利加压素以较低成本达到最有效状态，优于奥曲肽和生长抑素。