谢芬 魏鹤群 刘青 余惠 余娇

(南昌大学第二附属医院胸外科，江西 南昌 330006)

根据2018年全球癌症统计，食管癌(esophageal cancer ，EC)发病率排名第7，癌症相关死亡率排名第6(50.9万死亡)[1]。EC可分为2个主要组织学亚型，食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma ，ESCC)，通常发生在食管的上3/2，以及食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)发生在食管的下3/1处[2]。食管癌的发生有一定的地理和区域分布，其中ESCC多发于伊朗北部[3]、中亚[4]和东非[5]，而EAC多发于高收入国家[6]。EC的发生与饮食习惯可能有重要联系。富含动物来源的饮食和缺乏维生素和纤维的食物会增加EC的风险[7]，并且食物的温度也逐渐被视为EC的潜在因素[8]。在大多数研究中，热饮热食被认为会增加患EC的风险[9-12]。例如，在南美洲南部，喝热的maté茶可能会增加患ESCC的风险[9]。在中国西北部，热饮热食与ESCC的发病率呈正相关[10]。也有一些研究报告了食物和饮料的温度与EC之间的相关性[11-12]。然而，另有研究[13]报道，热饮热食与EC风险无关。Ibiebele等[14]的研究表明，吃得太快会增加ESCC的风险，经常食用 “外卖”食品也会增加EAC的风险，但没有发现热饮热食与EC风险的关系。目前为止，热饮热食与EC风险之间的关系仍然存在争议。因此，本文拟通过Meta分析，探讨热饮热食与EC风险之间的关联，以期为EC的预防提供循证证据。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究包含EC患者和对照组。(2)研究报告了EC病例组和对照组中相同食物或饮料的不同温度，例如在极热、温暖或凉爽的温度下饮茶。(3)研究采用病例对照设计。(4)研究报告语言为中英文。排除标准：(1)动物实验研究。(2)研究没有报告食物和饮料的温度。(3)研究不能提取有效数据。(4)研究报告EC的死亡率而不是发病率。(5)研究类型为Meta分析、综述、病例报告，会议摘要或信件。

1.2检索策略 检索时间自建库至2021年12月28日，计算机检索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、知网、万方等数据库。中文检索词为“高温饮料”“热饮”“饮食行为/饮食习惯”“热饮*食管鳞状细胞癌”“食管腺癌”“食管肿瘤/食管癌”。英文检索词为“ESCC /esophageal squamous cell carcinoma”“EAC /esophageal adenocarcinoma”“beverage” “hot beverages”“ behavior feeding/ eating behavior/ dietary habit /eating habits”“ feeding pattern* food habit”“ hot drink”“ esophageal neoplasm” “esophagus cancer/esophageal cancer”。

1.3质量评估和数据提取 由2位独立评审员用纽卡斯尔渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)对纳入研究的质量进行评价。从选择过程(0～4分)、可比性(0～2分)和结果评估(0～3分)3个方面评价研究质量。如果研究的评价得分低于5分(<5分)，则为低或中等质量(low or moderate quality,LMQ)，否则为高质量(high quality,HQ; ≥5分)。数据提取按照标准化的数据提取表进行。提取的数据包括第一作者、出版年份、国家、EC的组织学亚型、混杂因素的调整(如吸烟和饮酒)、maté茶的饮用、经济状况、病例人数、对照组人数和研究质量。

1.4统计学方法 采用Stata 15.1软件用于统计分析。对每个指标均进行异质性检验，当异质性统计量I2≥50%时采用随机效应模型分析，否则采用固定效应模型分析。对所有模型进行敏感性分析。为评估EC的异质性来源，将EC的组织学亚型、混杂因素调整、maté茶的饮用、经济状况和研究质量作为亚组进行分析。测量数据采用比值比(Odd ratio,OR)和95%置信区间(Confidence intervals,CI)。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1文献纳入情况及基本特征 通过数据库检索，共筛选出5 735项研究，其中33项研究[9-11,15-44]符合纳入排除标准。纳入的研究共包含42 138例研究对象。在纳入的研究中，15项研究为中等或低质量，18项研究为高质量。文献的筛选流程，见图1。33项纳入研究的主要特征，见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

续表1 纳入文献的基本特征

2.2EC与热饮热食的关系 33项研究评估了热饮热食与EC风险之间的关系[9-11,15-44]。异质性检验结果具有统计学意义(I2=99%)，采用随机效应模型进行分析。结果表明热饮热食会增加发生EC的风险，合并OR为1.64(95%CI：0.81，3.30;P<0.001)。见表2和图2。

表2 总体和亚组的Meta分析结果

图2 热饮热食与EC风险之间的关系

2.3ESCC与热饮热食的关系 共有20项研究[9-10,15-17,20,22,25,29-31,33-34,36-39,42-44]评估了热饮热食与ESCC风险的关系。异质性具有统计学意义(I2=80%)，数据分析采用随机效应模型。热饮热食与ESCC的风险呈正相关(OR：1.99;95%CI：1.68，2.37;P<0.000 01)。见表2和图3。

图3 热饮热食与ESCC风险之间的关系

2.4EAC与热饮热食的关系 4项研究报告了热饮热食与EAC风险之间的关联[24,34,36,40]，无显著的异质性(I2=17%)。固定效应模型显示，热饮热食与EAC关系有统计学意义(OR：1.32；95%CI:1.10,1.59;P=0.003)。见表2和图4。

图4 热饮热食与EAC风险之间的关系

2.5Meta回归分析 为了探讨异质性的来源，我们进一步对影响异质性的因素进行了Meta回归分析。结果显示，混杂因素的调整、maté茶的饮用、经济状况和研究质量均不是异质性的来源。见表3。

表3 Meta回归分析

2.6发表偏倚 采用Begg检测评价发表偏倚。结果表明：EC(Z=1.9,P=0.247)和ESCC(Z=1.92,P=0.055)均没有明显的发表偏倚。

3 讨论

本Meta分析共纳入33项研究，以评估热饮热食与EC风险之间的关联。结果表明：热饮热食会增加EC的风险。对EC的不同组织学亚型分析表明热饮热食会增加患ESCC的风险，但在EAC中没有发现这一结论。

3.1食管癌与热食热饮的关系 本研究发现，热饮热食与食管鳞癌风险异质性具有统计学意义[9-10,15-17,20,22,25,29-31,33-34,36-39,42-44](I2=80%)。随机效应模型显示热饮热食与食管鳞癌的风险呈正相关(OR1.99; 95%CI：1.68，2.37;P<0.00001)；固定效应模型显示，热饮热食与食管腺癌风险有显著关系，合并OR为1.32(95%CI：1.10，1.59;P=0.003)，提示热饮热食是是食管癌的重要危险因素，因过热的饮食长期刺激食管黏膜，引起食管上皮损伤、 细胞异常增生，甚至癌变。本研究发现，90%以上的食道癌患者平时喜欢热食、热饮。由于高热的食物进入口腔，口腔黏膜变得充血，黏膜受损并出现溃疡。如果长时间重复这些刺激，在反复增殖和修复的过程中，黏膜上皮就会出现形态和功能异常的“异常”细胞。当这些异常细胞积聚过多时，就会逐渐恶变，逐渐发展到食管壁中部。食道内的黏膜上皮薄而柔软，与食物直接接触，因此最容易受到各种食物的刺激。如果吃过烫的食物，会损伤或灼伤食管黏膜上皮，造成损伤、化脓、出血，长期损伤易患癌[22,24,28,32]。已有研究[35,37]发现，当一个人的体温正常时，口腔和食道内的温度通常为36.5～37°C，最适宜的食物温度为10～40°C，一般能耐受的最高食物温度为 50～60 °C。当舌头很热时，温度通常在 70°C 左右。常吃热食的人习惯了高温，即使食物很热也不觉得热，但口腔和食道的黏膜经不起高温，会发生轻度灼伤，食管黏膜烫伤后，应加速黏膜上皮细胞增殖，及时修复损伤，而对于长期吃热食人而言，黏膜的损伤得不到修复，很容易烫伤，这种烫伤-修复-烧伤的反复发生，会使食管黏膜发生质的变化，成为食管癌发生的刺激因素。

3.2食管癌与其他危险因素关系 一项研究[45]表明，与单独的热饮相比，热饮结合饮酒或吸烟与EC的高风险相关。尤其是在西方国家，吸烟和大量饮酒是ESCC的主要危险因素[46]。然而，混杂因素的调整对热饮热食与EAC风险之间关联的影响在我们的研究中没有发现。McCain等[47]发现，在EAC患者中吸烟或饮酒者与从不吸烟者和饮酒者相比，存活率没有显著差异。Maté茶在南美是一种受欢迎的饮料，它可能会增加ESCC的风险[9,48]。我们的亚组结果表明，食用Maté茶不会影响热饮热食对ESCC的风险；Andric等[49]的研究具有相同的结论，即ESCC的风险似乎并没有被Maté茶的饮用所混淆。几乎没有研究关于Maté茶的饮用与EAC风险之间关系。这方面的研究一直是空白。因此，EAC风险与Maté茶的饮用间的关系可以作为未来研究的一个关注点。研究评估了经济状况与EC风险之间的关系。结果表明，无论是发展中国家还是发达国家，与热饮热食相关的ESCC风险都有所增加。因此，经济状况可能不是影响热饮热食与ESCC风险关系的重要因素。2018年全球EC的统计显示，ESCC主要集中在亚洲[50]。这可能是由于西方国家和亚洲国家的环境和饮食习惯不同[51]。为了评估研究质量对结果的影响，我们根据NOS标准将研究分为低质量研究和高质量研究；结果显示，高质量研究中热饮热食使ESCC的风险增加，而热饮热食与EAC风险的关系在研究质量上无统计学意义。

这项Meta分析汇集了更多的关于这一主题的研究[49]。我们通过对混杂因素调整、Maté茶的饮用、经济状况和研究质量4个方面进行了详细分析，以评估热饮热食与EC风险之间的关联。然而，本研究也存在一些不足之处。首先，食物和饮料的温度不容易监测，所有这些研究必须依赖于参与者的记忆和自我报告，这会对研究结果造成一定的偏差。其次，男性和女性患EC的风险不同，与女性相比，男性患EAC的风险更高[53]。但我们没有分析性别与EC风险之间的关系。

综上所述，热饮热食可增加EC，尤其是ESCC的发病风险，吸烟和饮酒是影响热饮热食对EC风险的重要混杂因素，鉴于EC在世界范围内的高发病率，温热饮食具有重要意义。