谷彤彤，张 航，程楚豪，黄贝贝

(1.复旦大学附属金山医院临床药学室，上海 201508；2.上海交通大学医学院附属第一人民医院胸外科，上海 201620；3.南京医科大学药学院，南京 211166；4.徐州医科大学附属医院国家药物临床试验机构办公室，江苏 徐州 221004)

布洛芬和对乙酰氨基酚是临床上常用的解热镇痛药，被广泛应用于各种原因引起的发热和疼痛。在药物作用机制方面，布洛芬和对乙酰氨基酚均通过抑制前列腺素的合成而发挥药理作用。不同的是，布洛芬主要通过对外周神经环氧合酶-2的抑制而减少前列腺素或炎症因子的合成，由此减轻组织充血、肿胀及降低神经痛觉的敏感性；对乙酰氨基酚则主要通过抑制中枢神经系统环氧合酶-3合成前列腺素而发挥作用。在症状控制方面，布洛芬和对乙酰氨基酚在解热、镇痛和抗炎方面的治疗侧重点不尽相同[1-3]。此外，由于上述两药在我国仍按非处方药管理，导致药物滥用、超适应证使用的比例逐年升高，近年来有关其使用后并发严重且少见的药品不良反应(ADR)时有报道。基于此，本研究收集了近21年的布洛芬和对乙酰氨基酚相关ADR个案报道文献，从患者人口学资料、原发疾病、ADR发生时间及类型、累及器官和(或)系统以及预后转归5个方面，回顾性总结了两药的ADR发生规律和临床特点，为相关ADR的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

中文以“布洛芬”“对乙酰氨基酚”“扑热息痛”和“不良反应”为关键词，检索万方数据库、维普数据库和中国知网；英文以“ibuprofen”“acetaminophen”“paracetamol”和“adverse reaction”为检索词，检索PubMed数据库。检索时间为2000年1月至2021年11月。逐篇查阅原文，剔除重复和描述不详细的报道，最终筛选出135篇文献，其中中文文献59篇，英文文献76篇；关于布洛芬的ADR文献51篇(51例)，关于对乙酰氨基酚的ADR文献84篇(84例)。

1.2 方法

对患者的年龄、原患疾病、ADR发生时间及类型、ADR累及器官和(或)系统、临床表现、ADR恢复时间和转归等临床资料进行归纳与分析。

2 结果

2.1 原患疾病分布

发生ADR患者的原患疾病方面，使用布洛芬的患者以关节炎及关节疼痛居多(占43.1%)，其次为上呼吸道感染、发热；使用对乙酰氨基酚的患者以上呼吸道感染、发热居多(占66.7%)，其次为关节炎及关节疼痛，见表1。

表1 布洛芬、对乙酰氨基酚致ADR报告中患者的原患疾病分布Tab 1 Distribution of primary diseases of patients in ADR reports induced by ibuprofen and acetaminophen

2.2 患者年龄分布

在布洛芬的51例ADR报告中，≥70岁的老年患者多见(占29.4%)，其次为<10岁的儿童患者(占19.6%)；在对乙酰氨基酚的84例ADR报告中，<10岁儿童患者多见(占34.5%)，≥70岁的老年患者次之，见表2。

表2 布洛芬、对乙酰氨基酚致ADR报告中患者的年龄分布Tab 2 Distribution of ages of patients in ADR reports induced by ibuprofen and acetaminophen

2.3 ADR的发生时间及类型

布洛芬、对乙酰氨基酚所致ADR的发生时间最短为用药后1 d内，最长为超过用药后3个月；其中，布洛芬的ADR多发生于用药后≤1 d(30例，占58.8%)，其次为>1～7 d(13例，占25.5%)；对乙酰氨基酚的ADR多发生于用药后>1～7 d(45例，占53.6%)，其次为≤1 d(29例，占34.5%)，见表3。

表3 布洛芬、对乙酰氨基酚所致ADR的发生时间分布及具体ADR类型Tab 3 Distribution of occurrence time in ADR reports induced by ibuprofen and acetaminophen and its specific type

2.4 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

布洛芬所致ADR累及器官和(或)系统共128例次，以累及消化系统为主(37例次，占28.9%)，其次为皮肤及其附件(36例次，占28.1%)；对乙酰氨基酚所致ADR累及器官和(或)系统共258例次，以累及皮肤及其附件为主(109例次，占42.2%)，其次为消化系统(49例次，占19.0%)，见表4。

表4 布洛芬、对乙酰氨基酚所致ADR累及器官和(或)系统及临床表现Tab 4 ADR involved organs and (or) systems and its clinical manifestation induced by ibuprofen and acetaminophen

2.5 ADR的恢复时间

51例使用布洛芬发生ADR的患者均给予对症及支持治疗，恢复时间集中于0～3 d(19例，占37.3%)，其次为>7～30 d(15例，占29.4%)，其中死亡1例(死因为重症药疹)；84例使用对乙酰氨基酚发生ADR的患者均给予对症支持治疗，恢复时间集中于>7～30 d(42例，占50.0%)，其次为>3～7 d(13例，占15.5%)，其中死亡4例(3例死于急性爆发性肝衰竭，1例死于重症药疹)，见表5。

表5 布洛芬、对乙酰氨基酚所致ADR的恢复时间分布Tab 5 Distribution of recovery time in ADR reports induced by ibuprofen and acetaminophen

3 讨论

3.1 重点关注特殊患者用药

本研究中，布洛芬和对乙酰氨基酚所致ADR，在发病年龄上以≥70岁的高龄患者和<10岁的儿童患者多见，呈现出两头高、中间低的趋势。高龄患者和儿童患者是两类特殊群体。即使是老年健康人群，机体对药物的代谢能力(吸收、分布和排泄)也会因生理功能的减退而降低[4]。高龄患者常合并多种心脑血管疾病及慢性病，基础用药种类多，容易发生药物之间的相互作用，增加ADR发生风险[5]。当前我国社会的老龄化程度加重，高龄群体的用药安全应引起临床医师重视。ADR在儿童患者中的高发生率可能与布洛芬和对乙酰氨基酚的广泛应用相关。对于婴幼儿患者，其肝肾等器官尚未发育完全，对药物的代谢能力弱，容易出现药物蓄积，产生不良反应[6]。因此，对于高龄患者和儿童患者，应充分考虑人群特点和影响药物代谢的因素，制定个体化给药方案，并加强用药监护。

3.2 ADR发生时间及与原患疾病的关系

临床上，布洛芬和对乙酰氨基酚应用的初始目的多为解热、镇痛，很少单纯用于抗炎治疗。对乙酰氨基酚常用于控制各种原因引起的发热；而布洛芬在解热的同时，更侧重于外伤、关节炎症性疼痛等疼痛的管理[7-9]。本研究中，因上呼吸道感染、发热而服用布洛芬后发生ADR的患者所占比例为31.4%，用于控制疼痛的患者占64.7%；因上呼吸道感染、发热而服用对乙酰氨基酚后发生ADR的患者所占比例高达66.7%。合理的初始治疗目前在一定程度上可以规避ADR的发生风险。一方面，布洛芬和对乙酰氨基酚的应用多为控制症状，临床在对症治疗的同时，应尽快查找病因，避免一味追求对症。频繁使用解热镇痛药不仅容易产生蓄积效应，而且容易掩盖原发病情，不利于临床诊疗。另一方面，由于两药在国内均按非处方药管理，临床药师应加强患者的用药教育，使其充分了解退热药的治疗指征，针对原患疾病引起的疼痛，应根据国家药品监督管理局发布的专业药物使用剂量和用法进行。布洛芬和对乙酰氨基酚的药品说明书中明确指出，治疗发热不超过3 d，镇痛不超过5 d。本研究总结了两药的ADR发生时间，发现布洛芬的ADR发生时间多集中于用药后1 d内，而对乙酰氨基酚集中于用药后>1～7 d。相较于对乙酰氨基酚，布洛芬出现ADR更早。两药的ADR基本在用药后1周内发生，提示临床医师在用药初始即需密切关注ADR发生情况，如需长时间用药，则应密切监测机体内环境和脏器功能，以免发生严重的、不可逆的不良事件[10-11]。

3.3 警惕严重的ADR

布洛芬和对乙酰氨基酚所致ADR主要累及皮肤及其附件、消化系统。使用对乙酰氨基酚后皮肤及其附件的ADR发生率高于布洛芬(42.2%vs.28.1%)。皮损属于过敏反应的外在表现，常表现为皮疹、瘙痒、肿胀和水疱等。轻症皮损经停药或对症治疗后，短时间内可恢复；急性重症皮损是病情的严重阶段，常由速发型超敏反应介导，预后极差，该类变态反应是药源性死亡的重要原因之一。本研究中，2例患者死于严重过敏反应(重症药疹)。提示虽然布洛芬和对乙酰氨基酚作为传统的、安全性较好的解热镇痛药，但在极少数患者中，两药可作为免疫原，激活机体变态反应，导致药疹发生。严重过敏反应具有不可预见性，可能与自身遗传基因多态性、代谢组学等密切相关[12-13]。因此，临床工作者应仔细询问患者的用药史和过敏史，善于识别“特殊患者”。对于确有指征者，应从低剂量开始给药，并密切观察患者的用药反应，避免联合用药，最大程度保证用药安全。在消化系统损害中，对乙酰氨基酚对肝脏的损害应引起临床医师重视。对乙酰氨基酚主要在肝脏中代谢，更易出现药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)[14]。本研究中，3例患者死于服用乙酰氨基酚后出现的急性爆发性肝衰竭，提示乙酰氨基酚引发的急性肝衰竭并非少见。DILI是美国、英国等国家急性肝损伤的首要病因，占比为50%～60%[15-16]。国外学者报道，对乙酰氨基酚是导致约50%的急性肝损伤发生的“元凶”[17]。大多数DILI与对乙酰氨基酚服用过量相关，其毒性呈现出剂量依赖性[18-19]。DILI在病理生理学上表现为药物介导的无菌性炎症，炎症细胞浸润和肝中心小叶坏死[20-21]。关于对乙酰氨基酚致DILI的分子机制仍在不断探索中。肝衰竭是DILI的终末阶段，致死率极高，一旦发生，治疗成本大、手段有限且疗效不确切(治疗方式包括病因治疗、肝移植、人工肝及并发症治疗)。因此，合理用药成为预防对乙酰氨基酚相关DILI的关键措施。除上述2种严重并发症外，两药对消化道、肾脏等也有一定的影响。发生ADR后，经对症支持治疗，多数患者在1个月内好转，少部分重症患者因长期或多次用药导致住院时间延长或死亡。对乙酰氨基酚的ADR多在>7～30 d内恢复(占50.0%)，而布洛芬的ADR恢复时间更快，3 d内恢复者占37.3%。

3.4 临床应重视用药监护

非甾体抗炎药的ADR防治过程重在药学监测与管理，临床药师应与医师、护士一起组成医、药、护协作网络，充分参与到患者的诊疗过程中。临床应严格按照药品说明书，并根据患者的疾病特点进行选药，以降低ADR发生率，发挥最大的药物治疗效果。由于本研究纳入的案例样本量较少，存在一定的局限性，需进一步积累临床数据，为临床合理用药提供参考。