姜靖洁 苏羚子 刘 玉 甘姗珊 焦丽静 龚亚斌

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

据世卫组织国际癌症研究机构（IARC）报告，在2020年，中国有300万例患者因癌症而死亡，其中180万例患者死于肺癌，肺癌依旧是我国乃至世界死亡率最高的癌症［1］。咳嗽是肺癌患者最常见的症状之一，对其生活质量造成严重的影响。《肺癌相关性咳嗽诊疗中国专家共识》［2］定义肺癌相关性咳嗽是因肿瘤或肿瘤并发症或因肿瘤治疗手段而引起的咳嗽。发生机制主要与肿瘤直接刺激、各种病原体感染导致的继发性阻塞性肺炎、气道神经源性炎症及手术、放化疗等治疗手段引起气道黏膜损伤后的不良反应相关［3］。西医治疗方法主要是病因治疗、对症止咳治疗，疗效有限，且部分患者不能耐受。中医药治疗肺癌相关性咳嗽有较好的临床效果。小青龙汤是《伤寒论》中治疗痰湿咳嗽的经典方剂，有外散表寒、内化水饮之功。而肺癌患者经手术、放化疗等西医疗法后易致肺气虚，临床用四君子汤益气健脾，培土生金，补脾益肺而止咳。穴位敷贴近年来应用广泛，常用于治疗咳嗽，用辛散逐水的药物在体表刺激经络循环，内达脏腑，有温肺化痰、降气止咳之功效。笔者采用小青龙汤合四君子汤联合穴位敷贴治疗肺癌痰湿蕴肺型咳嗽取得良好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：原发性支气管肺癌诊断参照《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）》［1］；中医辨证标准依照《中医病证诊断疗效标准》［4］，辨证为痰湿蕴肺证。纳入标准：Ⅰa～Ⅲa期符合上述肺癌相关性咳嗽中西医诊断标准；年龄18～80岁，能准确叙述症状；咳嗽持续2周以上；患者依从性好，能理解本研究的情况并签署知情同意书。排除标准：无明确病理诊断者；预期生存期＜3个月者；严重肝肾功能不全、心血管疾病及造血系统疾病患者；妊娠或哺乳期患者。脱落标准：试验过程中依从性差，影响有效性和安全性评价者；严重不良事件、并发症和特殊的生理改变，不适合进行后续研究者；联合用药，尤其是与试验药物合用影响较大，会对临床疗效和安全性产生重大影响者；因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡者。剔除标准：未按试验方案规定用药者；虽符合纳入标准但纳入后未按试验计划实施者。

1.2 临床资料 选取2019年5月至2022年3月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤一科门诊或病房就诊的非小细胞肺癌术后（痰湿蕴肺证）咳嗽患者160例，采用完全随机分组方法，分为治疗组与对照组。对照组80例，其中有5例因未规律使用药物而剔除，有2例疫情原因未及时复查而剔除。治疗组80例，其中有2例因未规律使用敷贴而剔除，有3例因未及时复查而剔除。最终共计148例患者完成研究。两组性别、年龄、肺癌类型等临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经上海中医药大学岳阳中西医结合医院的伦理委员会同意，审批编号：2019-073-01。

表1 两组临床资料比较

1.3 治疗方法 治疗组予以小青龙汤合四君子汤联合穴位贴敷治疗。1）小青龙汤合四君子汤：党参15 g，白术15 g，茯苓15 g，炙麻黄9 g，桂枝9 g，炒白芍9 g，细辛3 g，干姜6 g，五味子9 g，炙甘草6 g，制半夏9 g。随证加减：痰中带血者加白及、仙鹤草；心悸失眠者加龙骨、牡蛎；脘腹痞闷者加陈皮、枳壳；食欲不振者加谷麦芽、焦三仙等。采用本院中药房制剂室代煎机代煎400 mL，每日早晚各200 mL口服，饭后30 min服用，连续服用14 d。2）穴位敷贴。穴位敷贴方贴敷患者大椎穴及天突穴。方药组成：白芥子1.5 g，甘遂3 g，细辛1.5 g，白芷1.5 g，丁香0.5 g，肉桂0.6 g，黄芩1.5 g。按比例研末，与鲜姜汁按1∶1比例混合，调成糊状药团，敷贴每贴取2 g药团置于正方形敷贴材料泡沫内圈（6 cm×6 cm）中，压扁成饼状，与泡沫内圈高度齐平。所用材料均来自我院中药房。每周3次，每次4～6 h，初次治疗2 h，共治疗14 d。对照组中药口服同治疗组，配合穴位空白敷贴方（安慰剂）贴敷患者大椎穴及天突穴。安慰剂由江阴天江药业有限公司生产，在外包装、颜色、气味、形状等方面与治疗剂相同，不含中药成分。每周3次，每次4～6 h，初次治疗2 h，共治疗14 d。

1.4 疗效观察 1）中文版莱斯特咳嗽生命质量问卷（LCQ-MC）［5］：包含身体健康领域的8个问题，心理领域的7个问题和社会领域的4个问题，1～7分代表生活质量较差至较好。各领域问题的平均分为该领域得分，3领域之和为总分。2）VAS咳嗽视觉模拟评分。3）外周血清细胞因子：治疗前及治疗14 d后取患者静脉血，时间为晨起空腹，由本院检验科检测外周血白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平。

1.5 疗效标准［5］治愈：咳嗽及临床体征消失。好转：咳嗽减轻，痰量减少。无效：咳嗽症状无改善。以治愈+好转例数统计总有效率。

1.6 统计学处理 应用IBM SPSS Statistic 26.0统计软件。计量数据统计分析：符合正态分布，方差齐性，采用t检验，非正态分布数据采用秩和检验分析。计数资料统计分析采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医咳嗽疗效比较 见表2。治疗后治疗组总有效率显著高于对照组（P＜0.01）。

表2 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后LCQ-MC、VAS评分比较 见表3。治疗后两组LCQ-MC、VAS评分均较治疗前显著改善（P＜0.05），治疗组改善更为显著（P＜0.01）。

表3 两组治疗前后LCQ-MC、VAS评分比较（分，±s）

表3 两组治疗前后LCQ-MC、VAS评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后同时期比较，△P＜0.01。下同。

组别治疗组（n=75）对照组（n=73）时间治疗前治疗后治疗前治疗后LCQ-MC生理领域5.05±0.35 6.26±0.35*△5.11±0.39 5.16±0.42*心理领域3.88±0.95 4.33±0.79*△3.88±0.83 4.08±0.75*社会领域4.62±1.07 4.85±1.01*△4.67±1.01 4.69±1.02*总分13.56±1.73 15.43±1.55*△13.66±1.46 13.93±1.46*VAS 5.72±1.36 1.89±1.38*△5.95±1.44 4.51±1.61*

2.3 两组治疗前后外周血细胞因子水平比较 见表4。治疗后，两组IL-6、IL-8水平均显著降低（P＜0.05），组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组治疗前后外周血细胞因子水平比较（pg/mL，±s）

表4 两组治疗前后外周血细胞因子水平比较（pg/mL，±s）

组别治疗组（n=75）对照组（n=73）时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-6 6.80±11.23 3.09±3.73*6.33±8.15 3.23±3.40*IL-8 83.93±107.41 50.90±49.40*89.40±95.50 48.10±53.66*

3 讨论

随着国际社会对肺癌诊疗模式的重视与快速发展，肺癌治疗手段十分丰富。除了传统手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗，中医药治疗也逐步走进大众视野，关于中医药治疗肺癌的高水平循证医学研究越来越多。中医药在扶正抑癌的同时，针对肺癌症状进行全程化管理。肺癌患者主要以咳嗽、咯血、胸痛、短气、发热等临床表现为主。咳嗽是肺癌发生发展及治疗过程中最常见症状之一。

肺癌相关性咳嗽属中医学“咳嗽”范畴，肺失宣肃，肺气上逆，冲击气道，发出咳声或伴咯痰。肺主气、司呼吸，具有宣发肃降，通调水道之效，外邪内伤犯肺，津液运化失常，聚积为痰，痰湿毒邪阻滞于肺久成癌瘤，故有咳嗽、咯痰。小青龙汤出自张仲景《伤寒论》，方中以麻黄、桂枝为主，麻黄为肺经要药，既能宣散湿邪，又能上开肺气。《本草纲目》记载，麻黄有“发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿”的功效。有研究者发现，麻黄提取液达到一定浓度起到抗病毒的作用，在肺癌及其他肿瘤治疗中有着显著效果［6］。Wei等［7］发现甲基麻黄碱、L-麻黄碱和D-伪麻黄碱等一些麻黄中的抗病毒成分可以抑制病毒复制、降低炎症因子的释放。桂枝一药，辛、甘，微温。《本草求真》云“桂枝，其体轻，其味辛，有升无降，故能入肺而利气”。国内外对其药理活性研究提示其具有抗炎、抗病毒、抑菌、抑制肿瘤等全方面作用［8］。二药相须配伍，既能发散风寒，通阳合营，缓解全身疼痛，又能温肺化饮，止咳平喘。干姜、细辛为臣，干姜辛，热，《日华子本草》谓其有“消痰下气”之功。细辛味辛，温，入肺经。《别录》谓其“温中下气，破痰，利水道，开胸中，除喉痹”。现代药理学发现，其有抗炎、止咳平喘、抗病毒及抗肿瘤之效［9］。Cai等［10］研究发现细辛的提取物能够显著抑制肿瘤细胞系的细胞活性。干姜、细辛二药温肺化饮，兼助麻黄、桂枝二药解表祛邪。痰饮袭肺，脾肺本虚，一味用辛温发散药物，容易伤肺，耗损津液，故佐以五味子、芍药。二药配伍，调畅肺气，增强止咳平喘之功，以防诸药温燥太过，同时兼以扶助不足之阴。散收相配，相制相成。半夏燥湿化痰，和胃降逆，为佐药。炙甘草益气和中，调和于辛散酸收之间，兼佐、使之用。药虽8味，配伍严谨，既可发表散寒，化饮平喘，又能敛肺兼顾正气。

肺癌患者，久病正气亏虚，邪毒入内，内伤脏腑，损及脾胃，无以运化水谷，气机失常而久咳不愈。四君子汤源于《太平惠民和剂局方》，具有益气健脾之功效。研究发现，其具有一定的抗肿瘤作用［11］。方中以党参为君，补气健脾。具有健脾燥湿，以助运化功效的白术为臣药，配伍党参，增强其益气健脾之功。刘志强等［12］发现，白术能通过下调LR4及MyD88蛋白表达来抑制肺癌A549细胞侵袭。茯苓渗湿健脾，苓术合用，促进健脾除湿和运化之力的增强，为佐药。《本经》言其“主胸胁逆气……咳逆，口焦舌干”。侯玮婷［13］发现茯苓中的活性提取物茯苓多糖可通过激活巨噬细胞、调节白介素水平等进行免疫调节和抗肿瘤。炙甘草甘缓和中以之为使。4药配伍，皆平和之品，不热不燥，平补不峻，补而不蕴，不偏不倚。

穴位敷贴疗法是利用中药对穴位的刺激作用来治疗疾病的一种中医外治疗法。现代研究发现，贴敷于特殊经穴的药物，能产生相应的药理效应［14］，它可以有效地防止过多口服药物在临床上引起的不良反应，并具有一定的免疫调节和治疗功能。本研究选取白芥子、甘遂、细辛、白芷、丁香、肉桂、黄芩及鲜姜汁制成穴位敷贴，取得较好干预效果。其中白芥子具有利气豁痰、温中散寒、通络止痛等功效；甘遂泻水逐饮、消肿散结；细辛散寒祛风、止痛通窍、温肺化饮；白芷收敛止咳；丁香、肉桂温化痰饮；黄芩清解肺热，生姜辛散降逆。天突、大椎二穴均为治疗咳嗽气喘的肺系要穴。药穴合用，共奏温肺化痰，降气止咳之功效。本研究结果显示，治疗后治疗组总有效率高于对照组，治疗组LCQ-MC评分、VAS评分改善均优于对照组，提示小青龙汤合四君子汤联合穴位敷贴治疗肺癌咳嗽（痰湿蕴肺证）患者，可提高其临床疗效，全方面改善临床症状。在抗肿瘤免疫和炎性反应中各种细胞因子起着十分重要的作用，肺癌的发生、发展、侵袭和转移、患者的生存质量、恶病质及生存期与IL-6、IL-8等细胞因子密切相关［15］。本研究显示，两组外周血清IL-6、IL-8均较治疗前降低，与治疗前比较差异有高度统计学意义。表明两组均能改善患者外周血清细胞因子水平，改善机体炎症反应，降低肺癌发展风险，从而提高临床治疗效果。

综上所述，小青龙汤合四君子汤联合穴位敷贴治疗肺癌痰湿内蕴型咳嗽不仅可以有效缓解咳嗽症状，全面提高患者生活质量，且对外周血细胞因子的改善疗效确切，可调节机体炎症反应，降低肺癌发展风险。可将其作为临床治疗手段之一。