洪卫兰，卢奎，张文渊，黎颖然

中山市人民医院，广东 中山 528400

氟哌噻吨美利曲辛片主要成分包含氟哌噻吨0.5 mg 和美利曲辛10 mg。氟哌噻吨是一种通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体起作用的噻吨抗精神病药，但可能产生锥体外系的副作用。美利曲辛是一种通过抑制5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）的再摄取而增加突触间隙浓度的三环类抗抑郁药，但具有抗胆碱作用［1］。氟哌噻吨和美利曲辛组成的复合制剂可以产生协同作用，提高突触间隙NE、5-HT 和多巴胺等神经递质的浓度，增强其抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性。氟哌噻吨美利曲辛片有抗焦虑、抑郁的作用，改善不良情绪，对疾病的治疗起效快，也因此备受临床各界的青睐［2］。

氟哌噻吨美利曲辛片在美国等发达国家未上市，在原产国丹麦目前也不再销售，而该药在中国仍然被广泛使用。一项收集了2013—2018 年中国六大城市的79 家医院近180 万张门诊处方的研究表明，氟哌噻吨美利曲辛片是最常见的抗抑郁药物处方之一［3］。2021 年中国神经系统药物市场分析报告显示［4］，2020 年公立医院精神兴奋药的购药金额达到123.38 亿元，而氟哌噻吨美利曲辛片排名第九位（4.7%）。有关其药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道也在增多。目前国外没有文献对氟哌噻吨美利曲辛复合制剂的不良反应进行总结分析，本文在国内学者2013 年［5］报道的不良反应文献分析基础上进行更新，旨在发现氟哌噻吨美利曲辛片ADR 的更多规律和特点，为临床合理用药提供参考。

1 资料和方法

以（“氟哌噻吨美利曲辛”OR“黛力新”OR“flupentixol and melitracen”OR“Deanxit”）AND（“不良反应”OR“adverse drug reaction”）为关键词，检索中国知网、万方医学,维普网和PubMed 等中英文数据库。检索时间从建库开始，截止到 2021 年12 月31 日，按ADR 的判断标准对文献和病例进行筛选，排除误服、超大剂量服用情况，共收集到氟哌噻吨美利曲辛片引起的ADR 相关中文文献19篇，英文文献0 篇，符合标准的病例共26 例。对纳入文献的ADR 相关情况进行分析、归纳和总结，分析氟哌噻吨美利曲辛片引起的ADR 与患者性别、年龄、给药情况、发生时间等的关系。

2 结果

2.1 患者基本情况

26 例氟哌噻吨美利曲辛片所致ADR 中，男性11 例（42.31%），女性15 例（57.69%）。发生ADR 的平均年龄为（63.5±17.0）岁，最小为13 岁，最大88 岁，60～74 岁年龄段ADR 发生最多，有10例（38.46%）（见表1）

表1 ADR患者的年龄与性别分布

2.2 用药剂量与ADR 发生时间

26 例氟哌噻吨美利曲辛片所致ADR 均为口服氟哌噻吨美利曲辛片所致。大部分患者的用药剂量是1 次/d，1 片/次，小部分患者是2 次/d，1 片/次，其中部分患者后期减量为1 次/d，1 片/次，只有1例患者是1 次/d，2 片/次，但未规律服药，随意增减剂量。有4 例患者服用氟哌噻吨美利曲辛的剂量未在文献中详细说明。

ADR 发生最短时间是服药2 天后；最长是10年后。其中，ADR 发生率最高是用药时间在8～30 d（10 例，占比38.46%），其次是用药时间＞365 d（9例,占比34.61%）（见表2）。

表2 ADR发生时间分布

2.3 ADR 累及系统-器官及临床表现

氟哌噻吨美利曲辛片引起的ADR 累及系统-器官主要有中枢及外周神经系统、泌尿系统、肝胆系统、全身性损害、心血管系统、消化系统等，其中累及中枢及外周神经系统发生率最高（9 例，占比34.61%），主要表现为锥体外系症状、5-羟色胺综合征、迟发性运动障碍、精神障碍、谵妄，幻觉、双手震颤、帕金森综合征等（表3）。

表3 ADR累及系统-器官与临床表现

2.4 ADR 转归

文献报道的氟哌噻吨美利曲辛片引起ADR 大部分为中、重度不良反应，在减量、停药或对症治疗后好转或消退，其中有2 例合并心力衰竭的患者经抢救无效后死亡。2 例缓慢型心律失常经治疗后转为窦性心律。氟哌噻吨美利曲辛片导致的停药反应和戒断综合征需要更长的时间恢复，服药时间越长，减停需要的时间越长。

3 讨论

3.1 ADR 与患者性别、年龄及发生时间的关系

由表1 可见，氟哌噻吨美利曲辛片所致ADR 中，男性11 例，女性15 例，男女性别比例为1∶1.36，性别因素对不良反应的发生率影响不大。该药ADR以累及成人为主，因为氟哌噻吨美利曲辛片未批准儿童的适应症，年龄＞45 岁的人群是氟哌噻吨美利曲辛片使用频率较高的人群，因此不良反应发生率也相对较高(占比88.46%)。

表2 统计结果显示，10 例氟哌噻吨美利曲辛片ADR（38.46%）发生在用药 8～30 d，9 例ADR（34.62%）发生在用药后＞365 d,表明氟哌噻吨美利曲辛片ADR 最常见于用药1 月内和1 年后，警示该药容易发生迟发型ADR，尤其是长期应用后，可能会发生锥体外系反应，这与抗精神病药引起常见不良反应的文献报道［6］一致，第一代和第二代抗精神病药中，氟哌噻吨引起锥体外系症状发生率最高，包括帕金森综合征、静坐不能、迟发性运动障碍、不典型运动障碍、Pisa 综合征等。

3.2 ADR 累及系统-器官及临床表现

由表3 结果可见，氟哌噻吨美利曲辛片所致ADR 累及中枢及外周神经系统的损害发生最多（9例，34.61%），其次是停药后导致的全身性损害（5例，19.23%），其余有泌尿系统、肝胆系统、心血管系统和消化系统等相关的损害。氟哌噻吨美利曲辛片服用2 d 到7 年后发现了不同程度的中枢及外周神经系统损害，所有患者停药后给予对症处理后恢复，恢复时间从3 d 到6 个月不等。

2013 年印度颁发氟哌噻吨美利曲辛的使用禁令［7］，原因是氟哌噻吨美利曲辛被原产国丹麦医学协会禁止上市。同时该药在美国、英国、爱尔兰、加拿大、日本和澳大利亚也被禁止使用。国内学者2013 年报道了氟哌噻吨美利曲辛片不良反应的文献分析［5］，但只纳入9 篇文献（包含15 例病例），结果显示氟哌噻吨美利曲辛片引起的ADR 以泌尿系统损害及全身性损害为主（47.05%），与本文结果有出入，可能是其样本量较少的原因。

Fritze［8］的实验发现，氟哌噻吨导致的锥体外系不良反应主要和年龄、剂量、疗程呈正相关，还可能与老年患者多巴胺分泌减少有关。Cochrane 循证数据库将氟哌噻吨与低效第一代抗精神病药氯丙嗪比较发现，氟哌噻吨抗精神病效果不优于氯丙嗪，但运动障碍和头晕的发生率更高，表现为不稳定步态、面部表情减少、肌肉僵硬（腕部和肘部）、不安和震颤等［9］。国外学者对32 种口服抗精神病药物治疗成人精神分裂症的疗效和耐受性比较的系统综述和网络荟萃分析发现，在不良反应方面，氟哌噻吨引起帕金森综合征的相对风险值（RR）为3.21，氟哌噻吨引起静坐不能的相对风险值（RR）为15.04，是这32 种抗精神病药物中最高的，应警惕其引起的锥体外系综合征［10］。在临床应用中，应密切关注氟哌噻吨美利曲辛片引起的中枢及外周系统损害，尤其是锥体外系症状，帕金森综合征、震颤等，服药时间越长，发生率越高，而且表现形式多样，不容易识别。

美利曲辛为三环类抗抑郁药，目前国内无美利曲辛单方制剂上市。2021 年中国抑郁症基层诊疗指南推荐三环类药物耐受性和安全性不如SSRI 类，作为二线药物使用［11］。三环类药物在临床的应用逐渐减少。

以戒断反应、停药综合征为表现的全身性损害是氟哌噻吨美利曲辛片引起的ADR 发生率位居第二。ADR 的发生时间从20 天到10 年，ADR 的转归时间较长，从6 个月到2 年，服药长达10 年的患者甚至不能停药。

实际临床应用中氟哌噻吨美利曲辛片的停药反应可能高于文献报道的发生率，甚至有患者就氟哌噻吨美利曲辛片如何撤药写信向专业杂志的医生求助［12］。抗抑郁药相关的停药综合征可能与神经突触5-HT 减少、胆碱能受体反跳和多巴胺受体失衡等有关［13］。5-HT 能不足，引起焦虑相关症状，包括感觉异常、失眠和梦魇等，同时5-HT 能不足，多巴胺（DA）脱抑制性释放，引起恶心、呕吐和腹泻。胆碱能反跳现象会出现胃肠道症状、睡眠障碍和一般躯体症状等。帕金森综合征的症状及静坐不能可能是由于三环类药物扰乱了胆碱能/DA 能平衡；躁狂、焦虑、激越可能是由于胆碱能性超敏而刺激了边缘激活系统所致。为减少停药综合征的发生，氟哌噻吨美利曲辛片在长期使用后不宜突然停用，而应逐渐缓慢减量。另外，临床医生应重视对患者的正确用药指导及合理停药。关于氟哌噻吨美利曲辛片的用药疗程，多数学者认为4 周到半年左右，服用时间越长，停药反应发生率越高，症状可能会越严重。

4 结语

氟哌噻吨美利曲辛片在中国应用十分广泛，特别是非专科医生应用较多。长期应用尤其应关注锥体外系反应和停药反应，停药减药应缓慢。在严格掌握适应证及使用剂量前提下，氟哌噻吨美利曲辛片宜低剂量短疗程使用。本文通过对氟哌噻吨美利曲辛片不良反应发生的最新总结分析，望引起临床对其引起的锥体外系反应和停药反应等不良反应的重视。