秦后响，刘志强，吴春兴，朱伟梁*

1.浙江大学医学院附属第二医院(浙江 杭州 310027) 2.鹤壁职业技术学院医学院(河南 鹤壁 458030) 3.宜春学院化学与生物工程学院(江西 宜春 336000)

癫狂、痫同为神志异常类疾病，属中医“痫病”“神志病”等范畴，两者症状和病因却不甚相同。《宣明五气论》云“五邪所乱，邪入于阳则狂，邪入于阴则癫”，故“癫”为阴，“狂”属阳。“痫”字从间，《五十二病方》首提“痫”之名，《证治准绳》有“癫病，俗谓之失心疯……精神恍惚，言语错乱，喜怒不常，有狂之意，不如狂之甚”的记述，此谓癫狂之表现[1]。流行病学调查[2-3]显示，我国约有900万癫痫患者，且每年新发病例在60万以上。目前癫狂痫证治疗仍以西药为主，虽针对性强、疗效肯定，但副作用较大、不易耐受等[4-5]。加之，癫狂痫证发病机制复杂，现有的西药治疗方案已无法很好应对[6]。而中药虽然药效发挥较慢，但在减少精神类药物不良反应、提高患者用药依从性及改善患者精神状态方面都展现出了较好的效果。因此，中药抗癫狂痫证可望成为治疗新选择。本研究运用数据挖掘的方法分析《古今名医临证金鉴·癫狂痫卷》[7]中所载的各医家治疗癫狂痫证且行之有效的方剂，总结其用药和配伍规律，以期更好地指导临床。

1 资料与方法

1.1数据来源选取中国中医药出版社2011年出版的《古今名医临证金鉴·癫狂痫卷》中历代各医家治疗癫狂痫等症的经验效方，涉及张景岳、陈士铎、沈金鳌、班秀文、李培生、张继有等众多知名医家。

1.2纳入及排除标准纳入中药组成完整、临床疗效确切的治疗癫狂痫证的内服方剂，纳入有效的复诊处方，如与初诊处方相同，则计1次；排除非内服方剂及治疗对象非癫狂痫证患者的方剂，排除复诊无效的方剂。

1.3数据录入与规范将符合标准的方剂所涉及的全部中药录入Microsoft Office Excel 2017表，构建中药二分变量数据库。依据钟赣生主编的《中药学》和2020版《中国药典》规范录入的中药，如“生地”统一为“生地黄”、“金铃子”统一为“川楝子”等。若中药炮制前后功效、归经发生改变，则应区别录入。此外，如中药性味出现“微寒”“微苦”等则统一归为“寒”“苦”。

1.4数据处理利用Microsoft Office Excel 2017的数据透视表功能统计分析涉及中药的频数、中药属性信息等；基于方剂中药间的配伍关系，借助Cytoscape 3.7.2软件的CytoNCA[8]插件筛选符合标准的核心节点(核心中药)。使用IBM SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法进行核心中药关联规则分析，设置支持度≥10%，置信度≥50%，最大前项数为5等条件挖掘潜在的中药组合并对其进行可视化展示。利用IBM SPSS Statistics 25.0软件进行因子分析，选择最大方差法提取特征值>1的公因子。

2 结果

2.1中药使用情况分析经筛选，最终纳入236首符合标准的研究方剂，涉及中药231味，累计使用2 410次。如表1所示，这些中药在功效上多属补虚类、清热类、化痰止咳平喘类、安神类、平肝息风类等。中药性味、归经见图1，可以看出治疗癫狂痫证的中药多以性寒、味甘入心经，性温、味甘入肺经，性寒、味甘入肝经为主。

表1 治疗中药频次及功效分类

注：颜色变化表示节点所代表的性味归经出现次数的高低，颜色越红出现概率越大；反之，颜色越蓝。图1 中药性味归经热图

2.2核心中药筛选基于中药间的配伍关系，Cytoscape 3.7.2的CytoNCA插件可根据节点的度中心性(degree centrality，DC)、介度中心性(betweenness centrality，BC)、接近中心性(closeness centrality，CC)等特征属性值筛选核心中药[9]。经计算，第1次筛选时节点间DC值的中位数为29；第2次筛选时各节点间DC值的中位数为92、BC值的中位数为0.007 0、CC值的中位数为0.611 7。如图2所示，第1次筛选DC值大于其中位数2倍的节点；第2次筛选时所有节点的属性值均大于各自中位数。经两次拓扑学属性筛选，得到了含26个节点和318条边的核心中药网络，其中26个节点代表治疗癫狂痫证的核心中药，318条边表示它们之间的配伍联系，见表2。使用频次靠前的核心中药主要有半夏(89次)、石菖蒲(87次)、茯苓(79次)、远志(63次)、胆南星(58次)等。因甘草在这些方剂中多发挥调和诸药的作用，故本研究不再另行讨论。

表2 核心中药使用情况

图2 核心中药筛选流程

2.3关联规则分析关联规则分析共得到中药组合31项，其中药对组合15项，3味药组合15项，4味药组合1项，见表3～5。由中药组合关联规则展示图(图3)可见半夏、石菖蒲等中药节点度值较高，且由半夏、石菖蒲、茯苓、远志、胆南星等组成的中药配伍间关联程度较强。

表3 核心中药药对关联规则

2.4因子分析KMO和Bartlet球形检验显示，KMO=0.591，P<0.001，表明该变量数据适合因子分析。采用主成分分析法，提取到10个初始特征值>1的公因子，累积因子贡献率为62.834%，表示提取的公因子可反映全部核心中药信息。结合累积因子贡献率、成分矩阵将各中药归入其贡献值最高的公因子内，见表6；并依据旋转元件矩阵生成旋转成分载荷，见图4。

续表3

表4 核心中药3味药组合关联规则

表5 核心中药4味药组合关联规则

注：其中节点大小代表度值，连线粗细表示关联程度强弱。图3 核心中药关联规则展示图

表6 公因子信息

图4 因子分析载荷图

3 讨论

本研究纳入方剂数据236首，涉及中药231味，累计使用2 410次。治疗癫狂痫证的中药以补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、安神药、平肝息风药等为主。徐天朝[10]通过文献研究结合现代数理统计分析发现，癫狂痫证多是由于风邪外袭、血虚气少、阴阳失调等因素引起，“痰”“火”为其基本病机。另外，癫痫之证型多为痰气郁结、痰火挟杂、寒痰凝结、风痰上扰、气滞血瘀等[11]；狂症之证型有火热攻心、痰火扰心、阴寒内凝、气滞血瘀等。由此，应用补虚类、清热类、化痰止咳平喘类等中药治疗癫痫狂证可谓药证相符。性味归经分析提示治疗癫狂痫证的中药多以性寒、味甘入心经；性温、味甘入肺经或性寒、味甘入肝经为主。《医学传心录》有“心热极则癫；肝热极则狂。癫多喜；狂多怒。癫宜清心养神，狂宜去风除热”的记载；《医述》云“痫证……复有阴盛阳衰，及气血暴脱”。而甘味中药具有补益正气、和中健脾的作用，临床用于虚证；寒性中药可清热泻火、凉血解毒，多用于热证[12]。《万病回春》言“癫者，心血不足也”，心为君主之官，精神之所舍，故治疗癫狂痫证首当安心调神[13]。中医认为，“诸风掉眩，皆属于肝”，亦有“惊自心生风自肝，凡因病后见痫瘫”的说法，可见癫狂痫证可累及肝、脾等多脏腑[14]。由此可见，这些用药规律基本契合癫狂痫证之病因，也切中其病位。

经两次拓扑学筛选得到核心中药26味，其中较为重要的有半夏、石菖蒲、茯苓、远志、胆南星等。半夏既可燥脾湿化浊痰，又能温脏腑杜寒痰，临床多用于痫病属痰湿者[15-16]。相关研究[17]显示半夏可能通过抑制兴奋性神经递质的释放与增加γ-氨基丁酸(γ-GABA)受体数目等机制发挥抗癫痫作用。石菖蒲“开心孔、利九窍、明耳目、发音声”，《普济方》谓其“专治少小热风痫，兼失心者”。现代药理研究证明[18]石菖蒲具有通过促进γ-GABA受体表达抑制四氮唑诱导的癫痫作用。茯苓行水逐湿、安神养心，《本草简要方》有“小儿惊痫，白者为宜”的记载。吁诚铭等[19]研究发现茯苓提取物可明显抑制戊四唑诱发的小鼠癫痫发作和放电，具有抗癫痫活性确切、神经毒性低等优点。远志芳香开窍、益智安神，《冯氏锦囊秘录》云其可“敛心固肾、聪明耳目，治小儿惊痫客忤”。研究发现[20-21]远志总皂苷可通过抑制癫痫长时程改善小鼠认知功能损害；远志根中的3,4,5-三甲氧基肉桂酸亦能延迟癫痫小鼠肌阵挛性发作，降低癫痫发作的程度和死亡率。胆南星清热化痰、息风定惊，是治疗癫痫不可或缺的配伍中药[22]。《药品化义》载其“主治一切中风、风痫、惊风”等症。研究表明[23]以胆南星为君药的胆星宁痫颗粒在治疗继发性癫痫时，具有不良反应小、无耐药性等优点，且治疗效果比单纯使用抗癫痫西药好。此外，核心中药关联规则显示，半夏、石菖蒲等中药节点度值较高，且半夏、石菖蒲、茯苓、远志、胆南星等中药组成的配伍间关联程度较强。如半夏-茯苓、石菖蒲-远志、半夏-胆南星、石菖蒲-胆南星、茯苓-陈皮-半夏等组合的同现频数和支持度均较高，印证了上述中药是治疗癫狂痫证的核心中药。

核心中药因子分析提取到10个公因子，F1组中当归、人参、酸枣仁、茯神为定痫丹的重要组成中药，方中当归、人参滋阴养血，茯神、酸枣仁养心安神。定痫丹是治疗痫证的有效方剂，《医宗金鉴》云“阴痫，病退调理定痫丹主之”[24]。F2组中半夏、茯苓、陈皮为六君健脾汤、定痫丸、温胆汤等治疗癫狂痫证名方的关键配伍。此类方剂坚持从痰论治的治则，如定痫丸开窍豁痰，主痫证；温胆汤理气化痰，临床可用于癫狂证[25-27]。F3组中石菖蒲、远志、胆南星开窍化痰，为宁志化痰汤的基本组成方药，临床主要用于心火痰盛之痫证[28]。F4组中白芍、柴胡为启迷奇效汤之方药，该方可治累年不愈之癫痫。F5组中钩藤、僵蚕、全蝎均为平肝息风类中药，在治疗癫狂痫证的方剂如救惊散、金黄抱龙丸、礞蛭定痫方等中多以佐药同时出现，发挥平肝熄风、定惊止痫的作用[29]。F6组中牡丹皮、麦冬、生地黄三药共奏益气养阴、清泻肝火之效，针对痫之痰火扰神型[30]。F9组中丹参、白术与F10组中郁金、黄连、栀子在和其他中药配伍运用治疗癫狂痫证时也都契合癫狂痫症之火、热、瘀等病机[31-32]。

综上所述，本研究通过运用频次分析、关联规则分析、因子分析等方法，系统分析和总结了《古今名医临证金鉴·癫狂痫卷》中历代医家治疗癫狂痫证的用药及组方规律，为临床遣方用药治疗癫狂痫证提供了思路及参考。