吕志明，文西年，何铁英，耿诚，徐新建，苏力担卡扎·仇曼

（1.新疆医科大学第五附属医院 胃肠外科，新疆 乌鲁木齐 830011；2.新疆医科大学第一附属医院 胰腺外科，新疆 乌鲁木齐 830000）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）以及肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE），属于静脉血管回流障碍性疾病[1]。VTE是外科手术常见且可预防的并发症，其病死率仅次于肿瘤和心肌梗死[2]。在所有恶性肿瘤中，VTE发生率最高的是胰腺癌，高达35%[3]。胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）属于腹部外科中切除范围最广、操作最为复杂的大型手术[4]，DVT的发生率为一般患者的60 倍[5]，致死性PTE发生率可达5%[6]，早期采取干预措施可将DVT、PTE的发生风险分别降低50%～60%、66.7%[7]。因此，肿瘤患者VTE的风险评估，及如何寻找简单、准确的方法早期预测肿瘤患者术后VTE的发生，已成为临床中重要的课题。目前对血小板/淋巴细胞比值（plateletlymphocyte ratio，PLR）的研究越来越多，涉及内科、外科、妇产科等学科，在肿瘤方面主要研究PLR对肿瘤预后的评估，国内外多项研究显示术前高PLR值是多种肿瘤的独立预后因素[8]。意大利学者Ferroni等[9]对810例患者前瞻性研究发现，PLR是肿瘤患者发生VTE的独立危险因素；Yang等[10]回顾性分析173例恶性肿瘤患者，得出相同的结论。但术前PLR预测胰腺癌术后VTE的发生、量化值确定以及与预后的关系，目前尚无定论。因此本研究旨在探讨术前PLR与PD术后VTE的发生、严重程度及患者术后生存时间的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性收集自2014年1月至2018年12月在新疆医科大学附属第一、五医院由高年资医师施行的开腹下根治性PD术病例资料，消化道重建方法为Child法（即胰、胆、胃顺序），所有患者常规置入胰管支撑管。其中符合入组条件、随访资料完整的患者共206例，其中男98例，女108例；年龄20～82岁，中位年龄59岁。本研究相关资料经过患者同意并报备新疆医科大学伦理委员会审批同意。

纳入标准：（1）术后病理证实为胰头恶性肿瘤；（2）术中证实肿瘤无肝、肺等组织器官的转移或局部组织的侵犯，肿瘤未侵及腹腔干、肠系膜上动静脉、肝总动脉、门静脉；（3）心、肺等重要脏器无器质性病变或功能障碍；（4）肝功能Child-Pugh A、B级；（5）术前及术后血压、血糖在控制范围内；（6）随访资料完整；（7）术后均行化疗；（8）术后无严重并发症发生。

排除标准：（1）患有VTE或有VTE病史；（2）脾切除术后；（3）存在梗阻性黄疸、肝硬化等肝功能异常的疾病；（4）存在肾功能异常；（5）有血友病或周围血管疾病；（6）有免疫性疾病；（7）术前存在感染；（8）因胰腺损伤紧急手术；（9）术前1周内口服过影响凝血功能的药物；（10）实施腹腔镜下PD术；（11）术中或术后有输血；（12）术后病理证实为良性病变；（13）出院后失访者。

1.2 VTE的诊断标准

参照《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》[11]及《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[12]。

1.3 收集指标

术前资料：性别、年龄、BMI、糖尿病病史、高血压病史、冠心病病史、血常规；术中资料：手术时间、术中出血量、肿瘤性质等；术后资料：发生静脉血栓栓塞部位、栓塞严重程度、处理方式，患者PD术后预后、生存时间等。

1.4 术后随访

PD术后门诊复查及电话随访，术后2 年内每3个月随访1 次，超过2 年每半年随访1 次，随访截止时间2021年12月。生存时间统计：从手术至死亡或最后一次随访时间。

1.5 分组方法

纳入符合条件的206例患者，根据PD术后VTE的发生与否，分为VTE组（n=63）和非VTE组（n=143）。根据PLR值将VTE组分为高PLR亚组（n=30）和低PLR亚组（n=33）。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 PD术后发生VTE组和非VTE组的一般资料对比

VTE组与非VTE组在PLR、淋巴细胞计数、手术时间方面存在统计学差异（P＜0.05），见表1。

2.2 VTE多因素分析

将表1 中具有统计学意义的PLR、淋巴细胞计数、手术时间纳入二元Logistic回归分析，发现PLR和手术时间为PD术后发生VTE的独立危险因素，见表2。

表1 VTE组和非VTE组一般资料

表2 影响PD术后发生VTE的危险因素二元Logistic回归分析

2.3 术前PLR预测PD术后VTE的ROC曲线

根据ROC曲线得出PLR预测PD术后VTE的曲线下面积AUC（95%CI）为0.856（0.784～0.928），并根据约登指数确定预测VTE发生时PLR的临界值为244.54，敏感性为90.3%，特异性为75.0%。具体图1。

图1 术前PLR预测PD术后VTE发生的ROC曲线

2.4 VTE组中PLR值高低与血栓形成部位、PD术后生存时间的关系

根据PLR临界值，将VTE组再分为高PLR亚组与低PLR亚组：高PLR亚组单侧静脉血栓18 例，双侧静脉血栓12 例；发生PTE有13 例，其中1 例为双肺大面积栓塞，其余为单侧肺分支栓塞，低PLR亚组单侧静脉血栓28 例，双侧静脉血栓5 例；发生PTE有6例，均为单侧肺分支栓塞。高PLR亚组PTE以及单、双侧DVT的发生率显著高于低PLR亚组。见表3。

表3 VTE组中高PLR亚组与低PLR亚组临床指标的比较

高PLR 亚组PD 术后中位生存时间11 个月（95%CI10.238～11.762），低PLR亚组为12 个月（95%CI10.530～13.470），两亚组差异有统计学意义（χ2=5.909，P=0.015）。具体见图2。

图2 高PLR亚组与低PLR亚组PD术后生存曲线分析

3 讨论

尽管早在2016年就发布了《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》[13]，VTE发生率虽较之前有明显下降，但仍然较高，其主要原因在于以往VTE的诊治基于术后，无法在术前对患者进行客观地评估及早期干预。研究发现，30%～60%的恶性肿瘤患者体内会出现血小板计数升高，在肿瘤微血管环境中聚集并释放多种因子，刺激肿瘤细胞繁殖[14]。血小板可在血管内壁及肿瘤细胞间形成桥梁进而形成血栓，与此同时肿瘤细胞通过血小板桥梁靠近血管壁并突破血管基底膜发生周围组织转移[15]。机体对肿瘤的免疫反应主要依赖于淋巴细胞尤其是T淋巴细胞。胰腺癌侵袭性强、免疫原性差和丰富的促结缔组织间质的特点可以阻止效应T细胞浸润，促进免疫抑制肿瘤微环境的形成，继而促进肿瘤细胞的增殖及转移，引起血液的高凝及癌栓的形成[16]。PLR的高低可反映机体的免疫状态、肿瘤的侵袭性以及血液是否呈现高凝状态[17]，因此PLR值的增高可影响肿瘤血栓形成及患者的预后。

国内外研究表明，术前PLR可作为胰腺癌预后的预测指标。Smith等[18]通过对110例胰腺癌术后患者进行研究，发现术前PLR可以作为胰腺癌预后的独立预测指标。国内倪猛等[19]通过对86 例行PD术的胰腺癌患者进行分析，结果提示PLR预测胰腺癌患者术后生存时间的最佳临界值为250.2，以此界值将患者分为高PLR亚组和低PLR亚组，两亚组中位生存时间分别为10个月、19个月，差异具有统计学意义。申鹏[15]通过对行PD术的113例胰腺导管腺癌患者进行研究，发现当PLR临界值为177时，高PLR亚组1年内生存率明显低于低PLR组。PLR是否可以预测PD术后VTE的发生，目前尚无定论。Yang等[10]研究发现，术前PLR可以作为VTE发生的独立预测因子，并且提示在VTE的发生风险上，PLR＞260的患者比PLR≤260的患者高3倍。

本研究通过对新疆医科大学第一、五附属医院206例行PD术的胰腺癌患者进行分析，研究表明术前PLR和PD手术时间是术后VTE发生的独立危险因素；根据ROC曲线，PLR为244.54时约登指数最大，PLR值越高，术后发生VTE的风险越高。同时，高PLR亚组和低PLR亚组的中位生存时间分别为11个月和12个月，二组中位生存时间有统计学差异。本研究中，PLR值的高低与血栓形成的严重程度有关，在高PLR亚组中PTE、双侧DVT、单侧DVT的发生率要高于低PLR亚组，差异具有统计学意义。在高PLR组中有1例发生大面积的肺栓塞，在一定程度上可以反映PLR值与血栓严重程度具有相关性。

尽管本研究结论与既往文献基本相符，但低PLR亚组术后中位生存时间与上述研究差异较大，考虑与研究纳入的对象是VTE为基础的人群相关。因此我们是否可以假设，术前高PLR的胰腺癌患者，术前有潜在的血栓形成及癌栓转移，术前给予高PLR患者抗凝及一定周期的化疗治疗是否可以提高患者术后生存时间？

综上，胰腺癌患者行PD手术，术前PLR在预测PD术后VTE发生及生存预后上具有一定的参考价值，有助于临床医师术前提前干预，减少术后VTE的发生，缩短住院时间，节约医疗资源。但本研究尚有不足之处：时间跨度大，且为回顾性研究；PLR在预后指标上仅对生存时间进行分析，未对术后肿瘤复发、转移及死亡原因是否与VTE的发生有关进行统计分析；在术后生存时间的分析上未对化疗患者不同化疗方案进行分组。这是我们下一步要进行的工作，以完善研究结论。