郭 航 武海涛

(陕西延长石油集团氟硅化工有限公司，陕西 商洛 726006)

0 前言

含氟精细化学品因其具有较高的抗代谢稳定性、热稳定性、化学稳定性和膜渗透性等特点而被广泛应用于农药、医药的合成中，其中含氟吡啶杂环类化学品[1-3]是应用最广的含氟精细化学品之一，由于具有持效期长、杀虫谱广、低毒性、高药效、少用量及强代谢能力等特点，在新农药中得到越来越广泛的应用，市场前景广阔。

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是含氟吡啶杂环类中一种非常重要的含氟吡啶类有机中间体，是合成高效杀虫剂氟啶胺的关键中间体。近年来的研究发现，杂环上引入三氟甲基可提高化学物的亲脂性，从而提高生物体膜和组织的渗透性以及同生物体反应时的电子吸引性，增强了化学品的生物活性[4-5]，而2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶就是在吡啶环上引入了三氟甲基，故也广泛应用在农药、医药和染料等领域。对2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法及评价予以简要介绍。

1 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的物性

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的分子式为C6H4ClF3N2，CAS号为79456-26-1，分子质量为196.56，是一种淡黄色粉末，熔点86～90 ℃，沸点205 ℃，密度1.465 g/mL。其分子结构式如下：

2 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成路线

2.1 以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料

专利CN200610044598.X[6]报道了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具体步骤：向5 L高压釜中加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶1 000 g、甲醇1 500 g、液氨935 g，打开搅拌，打开夹套电加热并设定温度为135 ℃，当釜内温度达到135 ℃时设备自动停止加热(如温度低于135 ℃时，设备自动升温)，压力为3.5 MPa，保持反应8 h后停止电加热，降温，在温度降至40 ℃时开始排压，同时开启尾气吸收系统，当釜内压力为0时通入空气赶气2 h以上，直至尾气吸收系统无明显的氨气溢出。将反应液抽入甲醇蒸馏釜中，常压蒸馏除去甲醇，当反应液中甲醇的质量分数小于10%时停止蒸馏，降温至40 ℃，向釜内加入大量水进行水洗，同时开动搅拌，水洗完成后将塔釜液放入离心机中甩干，烘干，烘干后取样分析，产物的质量分数≥99%，收率90%。

该方法简单易操作，没有废水、固体废杂，产品纯度高，但反应温度高，且在大量液氨存在下反应，过量液氨难回收，环保压力较大，同时由于较多液氨的存在，高温高压下对设备的腐蚀比较严重，需选用特殊的材质，工业化安全要求较高。

专利CN201210469382.3[7]报道了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具体步骤：在1 L反应釜中依次加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶200 g、质量分数为25%的氨水314 g、甲醇100 g，并加入三乙基苄基氯化铵1 g，加热至100 ℃，压力为0.6 MPa，保温反应12 h，在反应过程中反应压力逐渐下降，反应完成后降温至85 ℃泄压，过量氨气和助剂甲醇用水吸收，直至反应釜内压力为常压，用真空将反应物料吸入四口瓶，降温至0 ℃，离心得产品2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，纯度为99%，收率98.15%。

该方法采用相转移催化剂，降低了反应温度，提高了产品收率，回收过量的氨气以及未参与反应的助剂用于后续反应，降低了生产成本，为工业化装置提供了一种新思路。

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反应式如下：

2.2 以2-卤-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料

2.2.1一步法

专利CN200910234324.0[8]报道了以2-卤-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料、氨基钠粉为氨源，一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具体步骤：将5.5 g(0.14 mol)氨基钠粉碎后连同6.7 g(0.03 mol)甲基三丁基氯化铵一起加入到60 g癸烷中，氮气保护下搅拌加热至回流，再向反应液中滴加20.0 g(0.1 mol)2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，氮气保护下搅拌加热至回流，滴加完成12 h后停止反应，过滤，滤液经减压脱溶、水洗、干燥，即得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶19.0 g，纯度95%，收率92.1%。

该方法采用氨基钠粉为氨源，在相转移催化剂存在下常压反应，后续处理简单，但氨基钠性质非常活泼，且反应温度高、危险性大，产品纯度略低，不利于工业化生产。

以2-卤-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料、氨基钠为氨源，一步法合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反应式如下：

2.2.2两步法

专利CN201610498416.X[9]报道了以2-卤-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料、乙酰胺为氨源，两步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具体步骤：1)中间体3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶的合成。向反应瓶中加入51.5 g(0.92 mol)氢氧化钾和330 mL(4 mol)二甲基亚砜，搅拌下降温至20 ℃，缓慢加入42.7 g(0.7 mol)乙酰胺，然后滴加100 g(0.46 mol)2-卤-3-氯-5-三氟甲基吡啶[n(2-卤-3-氯-5-三氟甲基吡啶) ∶n(氢氧化钾) ∶n(乙酰胺) ∶n(二甲基亚砜)=1.0 ∶2.0 ∶1.5 ∶10.0]，滴加完毕后保持在此温度下反应，待原料反应完全后，向反应液中加入500 mL水，用盐酸调节pH为1～2，逐渐析出固体，搅拌1 h后过滤，水洗，真空干燥得到3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶黄色粉末状产品108.5 g，收率98.63%。2)2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成。将108.5 g(0.45 mol)3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶、273 mL(6.8 mol)甲醇、36 g(0.9 mol)氢氧化钠[n(3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶) ∶n(氢氧化钠) ∶n(甲醇)=1 ∶2 ∶15]加入到反应瓶中，升温至50 ℃反应，至原料反应完全减压蒸出部分溶剂，降温，过滤，水洗，干燥，得黄色固体即2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶88.9 g，收率99.83%。

该方法采用在常压条件下反应，避免了高压反应，因此有效地降低了生产的危险性，操作简单、原材料易于购买，且收率高、产品质量好以及环境污染较小，有利于工业化生产。

以2-卤-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料、乙酰胺为氨源，两步法合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反应式如下：

2.3 以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料

专利CN201710246659.9[10]报道了以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具体步骤：向1 L高压釜中依次加入2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶200 g、异丙醇120 g、质量分数为25%的氨水240 g，密闭加热至80 ℃，加压至0.3 MPa，恒温反应3 h，降温泄压，过量氨气用水吸收，将反应液加入到500 mL四口瓶内，在搅拌下降温至0 ℃，过滤，得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，纯度为99.9%，收率为99.1%。该方法反应条件温和，收率和纯度较高，但原料价格较高。

专利CN201910391347.6[11]报道了以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具体步骤：向500 mL高压釜中加入2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶47.3g(0.2348 mol)、THF(四氢呋喃)120 mL，关闭高压釜。用氮气置换3次，向体系中通入液氨12.0 g，反应釜内压力约为0.5 MPa，升温至30 ℃，反应25 h，待反应釜压力从0.9 MPa降至0.7 MPa时取样分析，在取样分析表明原料反应完全后，将体系降至常温再泄压排气至常压，并用四氢呋喃吸收释放出的氨气。反应液取出、过滤，得到胺化物的四氢呋喃溶液。该方法反应条件温和，但原料价格较高，反应时间较长。

以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料、一步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反应式如下：

2.4 以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶为原料

专利CN202010401223.4[12]报道了以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶为原料，经氨基化和还原反应两步反应合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具体步骤：将质量分数≥98%的2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶200 g、甲苯400 g加入到2 000 mL带机械搅拌的高压釜中，向釜内加入液氨120 g，在50 ℃反应12 h，反应压力为0.7～2.0 MPa，反应后原料的质量分数小于0.3%，反应结束后排压将过剩氨气用水吸收，向反应釜加入200 mL水搅拌20 min后出料，分去水相，蒸馏脱溶出甲苯后得固体产物2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶，质量分数为95%，收率92%。

将得到的质量分数为95%的2-氨基-3,6-二氯-5-三氟甲基吡啶40 g(0.165 mol)、甲苯200 g、锌粉16 g(0.244 mol)、四丁基溴化铵1 g加入带机械搅拌的500 mL四口瓶中，在30 ℃条件下向四口瓶内缓慢滴加质量分数为50%的硫酸98 g，4 h滴完，滴加完毕后在25 ℃条件下反应4 h，取样检测结果表明2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的转化率为68%，将反应液用氨水中和至pH为8，抽滤后分出甲苯相，用120 g质量分数为15%的盐酸酸洗甲苯相，酸水分出用液碱中和至pH为7，抽滤出淡黄色固体，经烘干得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶19.8 g，质量分数为99.6%。

该方法采用生产2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶过程中副产的2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶为原料，降低了生产成本，反应条件温和。

以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶为原料、两步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反应式如下：

2.5 以2-氨基吡啶为原料

专利CN202011315193.1[13]报道了以2-氨基吡啶为原料，经溴化、氯化和偶联3步化学反应合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具体步骤：将2-氨基吡啶9.4 g(1.0 mol)加入48 mL MIBK(甲基异丁基酮)，搅拌至溶清，降温至-5～0 ℃。将18.2 g(0.102 mol)NBS(N-溴代丁二酰亚胺)溶解于100 mL甲基异丁基酮溶剂中。控制反应温度为-5～5 ℃，再将NBS溶液滴加至2-氨基吡啶溶液内，滴加时间控制为1.5～2.0 h，滴加结束后于-5～5 ℃保温反应4 h。液相色谱分析2-氨基吡啶的质量分数为0.01%。

将15.4 g( 0.115 mol) NCS(N-氯代丁二酰亚胺)溶解于160 mL甲基异丁基酮中，将溶清NCS溶液投入上述反应釜内，控制釜温为90～100 ℃，保温反应15 h，液相分析2-氨基-5-溴吡啶的质量分数为0.03%。减压蒸馏，脱除90%以上的甲基异丁基酮溶剂后加入乙醇(150 mL)和水(15 mL)的混合溶剂，升温至60～70 ℃，溶解后重结晶处理，抽滤、淋洗，得到2-氨基-3-氯-5-溴吡啶。

将上述2-氨基-3-氯-5-溴吡啶固体加入162 mL二氧六环，升温至55～60 ℃溶解，依次投加PdCl2dppf[二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯]催化剂0.73 g(0.001 mol)、醋酸钾14.7 g(0.15 mol)、 CH3BF3K(甲基三氟硼酸钾)19.4 g(0.11 mol)，控制釜温为80～100 ℃反应12 h，液相色谱分析2-氨基-3-氯-5-溴吡啶的质量分数为0.05%。将反应液降至室温，进行抽滤、二氧六环洗涤、蒸馏溶剂，活性炭脱色，乙醇和庚烷(体积比为1 ∶5)洗涤，干燥得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶13.9 g。 该方法反应条件温和，易于控制，且得到的产品纯度高，反应原料和有机溶剂容易获得且价格便宜，为规模化生产提供了一条新的途径。

以2-氨基吡啶为原料、3步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反应式如下：

2.6 以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料

专利CN202110273382.5[14]报道了以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料，经氯化、氨化反应合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。具体步骤：在20 ℃条件下，将18.2 g(0.1 mol)2-氯-5-三氟甲基吡啶加入到9.1 g有机溶剂乙醇中，然后向其中加入0.2 g(0.001 mol)催化剂溴化铜、5.3 g(0.1 mol)氯化铵和18.4 g(0.1 mol)三聚氯氰；将反应体系升温至50 ℃，升温速率为3～5 ℃/min，反应2 h，质谱检测表明2-氯-5-三氟甲基吡啶转化为2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，转化率为90%；继续将反应体系升温至80 ℃，升温速率为3～5 ℃/min，反应4 h；然后降温至30 ℃，将反应液过滤，所得滤液在减压下浓缩结晶得到产品，收率85%，气相色谱检测产品纯度为99.0%。

该方法通过催化剂起到催化氯化和氨化两个反应的作用，利用两个反应温度的不同进行分步催化，操作容易。该方法原料价格便宜且易得，反应温度低，反应时间短，避免了采用液氨或氨气为氨源和高温、高压等反应条件以及产生大量废液的情况，有利于工业化生产。

以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料两步合成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的反应式如下：

3 结语

氟啶胺是一种高效的保护性杀菌剂，对交链孢属、疫霉属、单轴霉属、核盘菌属和黑星菌属非常有效，也是唯一的线粒体氧化磷酸化解偶联剂，与现有药剂无交互抗性。通过作用于ATP合成酶，在呼吸链的尾端解除氧化与磷酸化的关联，最大程度消耗电子传递积累的电化学势能，杀菌速率与活性领先于同类化合物。同时在ATP合成酶上有多个作用位点，由多基因控制，抗性风险极低，全世界使用至今无抗性报道，是非常具有发展前景的特色杀菌剂，因此使用越来越广。

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是合成氟啶胺的重要中间体，国内的生产企业较少，武威广达科技有限公司和武汉曙尔生物科技有限公司有工业化装置。经过对不同工艺的研究，综合考虑环保、安全和经济等因素，以2-氨基吡啶和2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料的工艺路线工业化前景较好。