李 磊， 蒲元林， 于新桥

恩施土家族苗族自治州中心医院 新生儿·儿童重症·儿童保健科，湖北 恩施 445000

肺炎是由多种致病因素造成的肺泡、肺间质及终末气道炎症，学龄前及学龄期儿童的发病率较高，7%～13%可能进展为重症肺炎[1]。重症肺炎起病急，进展快，预后较差。有研究发现，促炎及抗炎反应失衡是导致重症肺炎发生的关键，因此，预测患儿体内炎症因子水平在阻断炎症级联反应、改善预后中具有重要意义[2]。临床常规评估小儿肺炎的炎症指标包括C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、白细胞介素(interleukin，IL)-6等，但这些指标易受儿童年龄、免疫发育等因素影响而出现大范围的生理波动，影响检测结果准确性。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)是一种急性期反应蛋白，创伤、炎症、感染等病因能够激发机体调控多种炎症因子促进SAA表达，使SAA在炎症24～36 h内迅速升高1 000倍[3]。颗粒蛋白前体(progranulin，PGRN)是一种重要的免疫调控因子，广泛参与了多种免疫相关疾病的发生、发展。有学者提出，PGRN可与肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)1/2结合，阻断肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α与TNFR1/2的相互作用，从而影响炎症级联反应[4]。本研究旨在分析SAA、PGRN水平与小儿重症肺炎炎症反应、预后转归的相关性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将恩施土家族苗族自治州中心医院自2020年6月至2021年6月收治的100例轻症肺炎患儿纳入轻症组；将同期收治的100例重症肺炎患儿纳入重症组；将同期的100例健康体检儿童纳入健康组。纳入标准：无自身免疫系统疾病及先天性畸形；自主呼吸功能正常；轻症组和重症组为肺感染性肺间质性疾病；健康组经影像学、实验室相关指标检查显示均处于正常范围内。排除标准：合并支气管哮喘、支气管炎、肺血管炎、肺栓塞及其他肺部疾病；合并恶性肿瘤；合并其他严重感染性疾病；合并严重营养不良；依从性差，极度抗拒治疗。轻症组中，男性54例，女性46例；年龄1～6岁，平均年龄(3.54±0.61)岁；体质量指数18～25 kg/m2，平均体质量指数(21.56±1.46)kg/m2；按病原体分类，细菌31例，支原体26例，衣原体16例，病毒27例。重症组中，男性52例，女性48例；年龄1～7岁，平均年龄(3.67±0.73)岁；体质量指数18～24 kg/m2，平均体质量指数(21.07±1.30)kg/m2；按病原体分类，细菌32例，支原体27例，衣原体15例，病毒26例。健康组中，男性56例，女性44例；年龄1～7岁，平均年龄(4.03±0.66)岁；体质量指数18～25 kg/m2，平均体质量指数(21.26±1.34)kg/m2。3组研究对象性别、年龄、体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象家属均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 肺炎符合《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》[5]诊断标准。轻症肺炎(第5项+其他任何1项可确诊)：(1)发热；(2)原有呼吸道症状加重、咳嗽、咳痰，有脓性痰，可伴有胸痛；(3)肺湿啰音或肺实变体征；(4)外周血白细胞计数<4×109个/L或>10×109个/L；(5)CT检查显示间质性改变或片状、斑片状浸润性阴影，可伴有胸腔积液。重症肺炎(1项主要标准或>3项次要标准可确诊)：(1)主要标准。①脓毒症休克经充分体液复苏后仍需血管活性药 物维持；②经气管插管机械通气。(2)次要标准。①氧合指数<250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；②呼吸频率≥30次/min；③外周血白细胞计数<4×109个/L；④血尿素氮≥20 mmg/dl；⑤血小板计数<100×109个/L；⑥意识障碍或定向障碍；⑦体温<36℃；⑧血压低需要液体复苏；⑨多肺叶浸润。

1.3 观察指标 比较3组的SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平；分析重症组SAA、PGRN与IL-6、CRP、PCT的相关性；比较不同预后患儿的SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平；分析SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT、SAA联合PGRN对小儿重症肺炎的预测价值。抽取受检者外周静脉血3～4 ml，室温下放置20 min，离心机以3 000 r/min离心10 min，取上清液分装于EP管内，-80℃冰箱冻存。检测前1 d，取样本4℃冻融，之后统一进行检测。SAA、PGRN检测仪器为德国西门子ADVIA1800全自动生化分析仪，SAA采用乳胶增强免疫比浊法，PGRN采用酶联免疫吸附测定法；PCT检测仪器为Autolumo A2000全自动化学发光测定仪，采用磁微粒化学发光法；CRP检测仪器为德国西门子ADVIA1800全自动生化分析仪，采用免疫比浊法；IL-6检测仪器为德国西门子ADVIA1800全自动生化分析仪，采用酶联免疫吸附测定法。

2 结果

2.1 3组SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平比较 健康组SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平低于轻症组和重症组，轻症组SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平低于重症组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组研究对象SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平比较

2.2 重症组SAA、PGRN与IL-6、CRP、PCT相关性 重症组SAA水平与IL-6、CRP、PCT水平呈正相关(r=0.812、0.895、0.753，P<0.05)；重症组PGRN水平与IL-6、CRP、PCT水平呈正相关(r=0.768、0.837、0.720，P<0.05)。

2.3 不同预后患儿SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平比较 轻症组无死亡患儿。重症组中，18例救治无效死亡(死亡组)，82例存活(生存组)。生存组SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平低于死亡组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同预后患儿SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平比较

2.4 SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT、SAA联合PGRN对小儿重症肺炎预测价值 SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT、SAA联合PGRN预测小儿重症肺炎的AUC分别为0.906(0.819～0.993)、0.875(0.769～0.981)、0.895(0.801～0.989)、0.900(0.802～0.998)、0.820(0.692～0.948)、0.976(0.938～1.000)，以SAA联合PGRN预测小儿重症肺炎的AUC最高。见表3、图1。

3 讨论

在肺炎初期，肺泡巨噬细胞中会生成多种细胞因子和炎症趋化因子，激发中性粒细胞产生免疫反应[6]。重症肺炎感染机体后可诱导免疫细胞浸润，继发体内免疫，促使细胞因子和炎症趋化因子急速释放，诱导各组织器官发生病变和坏死[7-8]。目前，最具代表性的炎症细胞因子包括CRP、PCT、IL-6、TNF-α等，这些因子的过度释放能够直接参与肺泡上皮组织的损伤过程[9]。但由于重症肺炎起病急、进展快，上述炎症介质易受儿童年龄、免疫发育等因素影响而出现大范围的生理波动，例如，CRP要在感染或炎症刺激后4～6 h内开始分泌，在36～50 h内达到峰值，且对于无症状的感染患者CRP可能无明显变化，缺乏特异性[10]。因此，积极探讨灵敏度高、特异度高的血清指标在早期识别重症肺炎、改善预后中尤为关键。

Luo等[11]指出，PGRN升高可作为从炎症到神经变性的社区获得性肺炎预后不良的新型生物标志物。有研究显示，SAA升高可作为预测大流行性新型冠状病毒肺炎患者严重程度的独立变量[12]。本研究结果显示：健康组SAA、PGRN水平低于轻症组和重症组，轻症组SAA、PGRN水平低于重症组，差异有统计学意义(P<0.05)。这提示，SAA、PGRN可能参与了重症肺炎的发生发展。其机制可能为：(1)SAA的合成离不开IL-6、TNF-α等促炎因子的影响，当机体发生炎症后，可迅速激活SAA，并通过多种途径进一步促进炎症因子释放，从而增强炎症反应[13]。同时，感染及炎症刺激下的SAA升高明显，其浓度在轻微甚至无症状的感染中均可能明显升高。有研究指出，SAA还可通过P2X7受体增加中性粒细胞的生存期，并干扰脂氧素的信号传导，从而阻滞炎症消退[14]。(2)PGRN在炎症反应中的作用较复杂，其可通过不同的信号通路来调节免疫反应，促使炎症发生[15]。Lu等[16]提出，PGRN可通过调节巨噬细胞极化和MAPK通路改善脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型中的肺部炎症。Liu等[17]提出，PGRN可以通过核因子-кB和MAPK途径抑制脂多糖诱导的巨噬细胞M1极化，改善炎症损伤。有研究认为，病原体诱发重症肺炎过程中有大量炎症因子聚集，这可能使暴露于病原体的中性粒细胞瞬时上调血清中PGRN基因的表达[18]。此外，PGRN可通过与TNFR1/2结合，并干扰TNF-α与TNFR相互作用，从而抑制中性粒细胞脱颗粒介导来发挥抗炎作用[19]。

本研究结果显示：重症组SAA水平与IL-6、CRP、PCT水平呈正相关(r=0.812、0.895、0.753，P<0.05)；重症组PGRN水平与IL-6、CRP、PCT水平呈正相关(r=0.768、0.837、0.720，P<0.05)。这进一步明确了SAA、PGRN水平与重症肺炎存在相关性的观点。Zhang等[20]研究显示，SAA水平与新型冠状病毒肺炎患者严重程度呈正相关。李玉华等[21]研究指出，重症肺炎患儿SAA、PGRN升高与病情严重程度密切相关，SAA、PGRN是导致患儿死亡的独立危险因素。本研究结果发现：生存组SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT水平低于死亡组，差异有统计学意义(P<0.05)，与王海妮等[22]研究结果一致。经ROC分析得出，SAA、PGRN、IL-6、CRP、PCT、SAA联合PGRN预测小儿重症肺炎的AUC分别为0.906(0.819～0.993)、0.875(0.769～0.981)、0.895(0.801～0.989)、0.900(0.802～0.998)、0.820(0.692～0.948)、0.976(0.938～1.000)，以SAA联合PGRN预测小儿重症肺炎的AUC最高。可能原因为SAA、PGRN进入血清后升高迅速且明显，检测灵敏度较高。因此，临床应密切监测肺炎患儿SAA、PGRN的水平变化，高度警惕SAA、PGRN水平同时升高的患儿，并采取针对性治疗方案，以预防重症肺炎发生，避免不良预后。

综上所述，SAA、PGRN水平与小儿重症肺炎的炎症反应、预后转归密切相关，二者联合检测可有效预测患儿预后。