张爱格 王莉萍 杨毅斌 孔令员

厦门大学附属妇女儿童医院 福建省厦门市妇幼保健院病理科 360010

宫颈产黏液的复层上皮内病变(Stratified mucinous-producing intraepithelial lesion,SMILE)是新近认识的发生在宫颈的少见肿瘤性病变，与高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染有关，WHO(2014，第4版)女性生殖系统肿瘤病理学分类将其归入宫颈原位腺癌的一种特殊组织学亚型[1]。目前仅有少量的相关文献报道，因发病部位较为隐蔽，常多次反复就诊，在临床病理工作中常漏诊或误诊。本文总结分析了我院近期诊治的5例SMILE患者的临床病理学特点，并复习国内外文献资料，以期提高临床病理医生对该病的认识。报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料 收集本院2019年7月—2021年7月诊断SMILE的5例临床病理资料，复习病理切片。临床资料通过调阅电子病历档案资料以及电话随访获得。

1.2 方法 所有标本均经10%中性福尔马林固定、脱水、石蜡包埋、切片，常规HE染色，光镜下观察。免疫组化染色采用全自动免疫组化仪(美国Roche公司)EnVision两步法，设立阴、阳性对照。所用抗体购自Roche公司。具体操作步骤及判读标准均按试剂盒说明书、科室质量控制标准及全自动免疫组化标准操作流程进行。

2 结果

2.1 临床病理情况 病例1，女性，46岁，该患者反复多次就诊，先后行LEEP、电环切、宫颈锥切等手术。第一次：2013年体检发现“宫颈CIN Ⅲ级”，行LEEP手术治疗(外院)，此后定期复查至2017年12月，未见病变复发或进展。第二次：2019年10月，因白带量多而就诊，液基薄层细胞学(LCT)未见上皮内病变或恶性病变(NILM)，HPV18阳性。于11月在我院行宫颈管搔刮术，病理考虑为SMILE。于12月行电环切除术，术后病理示：HSIL。术后予以重组人干扰素α-2b阴道泡腾片抗病毒治疗。此后复查LCT为NILM，HPV阴性。第三次：2021年4月复查LCT为NILM，HPV18型阳性，2021年5月行电子阴道检查+宫颈管搔刮术，病理考虑为SMILE。于同年6月行锥切术，病理诊断SMILE，切缘均未见上皮内病变。

病例2，女性，45岁，2019年11月在我院妇检行宫颈细胞学筛查示非典型鳞状细胞意义不明(ASCUS), HPV18/52/54阳性，行电子阴道镜检查，宫颈5点、12点活检和宫颈管搔刮均显示SMILE。随后该患者于外院治疗，分别行宫颈锥切和全子宫切除，仅见低级别上皮内病变，未见SMILE残留。

病例3，女性，36岁，2020年9月外院检查宫颈细胞学筛查示低级别鳞状上皮内病变(LSIL)，HPV18/52/54阳性，2020年10月我院行电子阴道镜检查，病理诊断为(宫颈1、11、12点)高级别鳞状上皮内病变(HSIL，CINⅡ级)，并累及腺体；局部区域见SMILE。该患者因自身原因仅做了宫颈锥切术，术后病理显示SMILE合并高级别鳞状上皮病变(HSIL)。

病例4，女性，40岁，2020年5月因接触性出血2个月和HPV18阳性行电子阴道镜检查，宫颈11点活检及宫颈管搔刮均诊断SMILE伴高级别鳞状上皮内病变。随后该患者做了LEEP术，术后病理显示SMILE合并HSIL和AIS,3种病变交错存在，基底切缘可见AIS，外口端切缘可见HSIL。之后行全子宫切除术，最终病理诊断SMILE合并HSIL和原位腺癌AIS。

病例5，女性，35岁，2020年5月因接触性出血就诊，宫颈细胞学筛查HSIL,HPV45阳性，行电子阴道镜检查，活检宫颈2、10点示高级别上皮内瘤变(CINⅢ级/原位癌)累及腺体，局灶考虑间质浸润，部分腺上皮高级别上皮内病变(原位腺癌)。随后宫颈锥切诊断为浸润性腺癌，浸润最大深度约5mm，伴HISL累及腺体，局部区域见SMILE，脉管未见癌栓，多点出现外口端及基底切缘阳性(浸润性腺癌)。后到外院行根治性子宫全切术。

本组5例患者年龄35～46岁，均有高危型HPV感染(HPV18阳性4例，HPV52阳性2例，HPV54阳性2例，HPV45阳性1例)，无临床可见肿块；2例单纯SMILE，1例合并HSIL，1例SMILE合并原位腺癌(AIS)和HSIL，1例SMILE合并普通型宫颈腺癌(UEA)和HSIL，见表1。

表1 5例SMILE患者的临床病理资料

2.2 镜下特点 细胞巢圆形、分枝状或小叶状结构；上皮全层可见胞质富含黏液的细胞，存在黏液丰富区和贫乏区，巢周边的细胞可呈栅栏样排列，细胞巢中间富于黏液区的细胞核也可见栅栏样排列，由于黏液挤压，部分细胞核的异型性不显著；黏液贫乏区与未成熟鳞化相类似，病变累及颈管表面上皮，局部累及宫颈腺体，细胞异型性(核增大、深染、染色质颗粒粗)明显，核分裂象和凋亡小体多见(见图1a～d)。

图1 镜下特点

2.3 免疫组化及特殊化学染色 本组5例SMILE免疫组化标记结果P16均弥漫强阳，Ki67增殖指数高(70%～90%)，CEA一致阳性表达，CK5/6和CK8均有强、弱不等的表达，AB/PAS染色显示黏液细胞阳性(图见1e～h)。

2.4 随访 5例患者随访3～21个月不等，均未见复发及进展。

3 讨论

SMILE是新近认识的一种少见宫颈上皮内病变，目前仅有少量文献报道，Boyle等[2]报道了69例SMILE，检出率为0．6%；Onishi等[3]在250例单纯上皮内病变中，SMILE检出率为1．2%。由于病例数较少，国内尚没有SMILE发病率统计。WHO(2014，第4版)女性生殖系统肿瘤病理学分类将其归入宫颈原位腺癌的一种特殊组织学亚型，定义为由复层上皮组成，全层可见含黏液的细胞，胞质透明或空泡状。但是，学者们对SMILE的起源及其归类并未达成统一共识。该病最早在2000年由国外学者Park等[4]首先描述，最初被认为是腺鳞癌的前驱病变，推测SMILE的细胞起源是宫颈移行区的胚胎干细胞，与鳞状上皮内病变和腺上皮病变相似[2-3,5]。随后国外Onishi[3]学者对个别SMILE进行了超微结构研究，表明其具有腺上皮分化的特征，大部分文献报道其免疫组化除P16和Ki67弥漫阳性，腺上皮标记CK7和CEA也阳性，而鳞状上皮标记CK5/6、P63阴性。

本组SMILE病例的形态学特征与文献报道基本一致[6-7]，包括富含黏液的肿瘤细胞复层排列，呈巢状；细胞巢圆形、分枝状或小叶状结构。上皮全层可见胞质富含黏液的细胞，存在黏液丰富区和贫乏区，巢周边的细胞可呈栅栏样排列，细胞巢中间富于黏液区的细胞核也可见栅栏样排列，由于黏液挤压，细胞核的异型性可不显著；黏液贫乏区与未成熟鳞化相类似；有些病例细胞内黏液在常规苏木素—伊红(HE)染色时不易辨别，需要加做黏液染色。免疫组化标记P16弥漫强阳性，Ki67增殖指数高，CK7和CEA阳性，CK5/6均部分或局灶表达，P63有3例部分表达(不仅限于细胞巢周边)。这些形态特征与HSIL和AIS都有部分重叠，这样的免疫组化表达模式，提示其具有鳞状上皮内病变和腺上皮病变双向分化的特征，支持SMILE可能既不属于鳞状上皮内病变，也不属于腺上皮病变，而是介于两者之间。

文献报道SMILE很少单独存在，在日常病理工作中，如果遇到SMILE病例，要提示临床进行更详细、全面检查，除外合并HISL、AIS及其他浸润性病变可能。

临床方面，SMILE与HSIL和AIS类似，可以没有任何临床症状，本组病例中3例无明显临床症状因体检发现高危型HPV感染或细胞学筛查异常而就诊，因此细胞学和HPV的联合筛查在宫颈疾病的预防、早期诊断中显得十分重要。对于SMILE目前还没有针对性的处理指南，临床多按照AIS来处理，单纯性LEEP术或电环切除可能存在病变残留，导致短期内复发。本组病例1第二次诊断后进行电环切除，可能由于手术切除不充分，导致病变残留或复发。目前病例1、2、4、5均已切除子宫，病例3只做了宫颈锥切术，所有病例随访3～21个月，均未见病变复发或进展。

关于鉴别诊断，SMILE呈复层或实性巢状，细胞内黏液较少时与HSIL类似，但是在SMILE由于细胞内含黏液，胞浆显得较丰富，细胞核的密度不如HSIL大，再结合免疫组化和黏液染色可帮助鉴别。WHO(2014,第4版)女性生殖器官肿瘤分类把SMILE归类到腺上皮病变，认为是AIS的一种亚型。与普通型AIS不同，SMILE不形成明确的腺腔结构，但在累及腺体时可见残留的腺腔，而普通型AIS可见明确腺腔结构，腺上皮细胞呈立方或柱状，较少见复层细胞。在临床实际工作中，如果想到了SMILE，结合组织形态和免疫组化标记结果可以与HSIL和AIS进行鉴别。另外，还有一种宫颈常见良性病变—不成熟鳞状上皮化生需要与SMILE鉴别，同样可见复层上皮细胞和黏液细胞，不同的是未成熟鳞化的细胞无明显异型，黏液细胞位于复层上皮的表面，免疫组化标记P16阴性，Ki67增殖指数低。

由于本组病例数较少，研究还不充分，需要以后不断积累病例，进行更大样本量、更深入的研究。