周彦伶，朱斌斌，曹盎洋，罗文君

(1.宁波大学 医学院，浙江 宁波 315000；2.宁波大学附属医院 麻醉科，浙江 宁波 315000)

随着世界范围内老龄人口的增加，神经认知障碍(neurocognitive disorders，NCDs)的发病率也呈指数增长。根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》 (diagnosti and statistical manual of mental disorders, Fifth edition, DSM-5)，NCDs是以认知功能水平下降为特征的一类疾病。认知水平的下降主要包含六个方面：知觉-运动功能、社会认知功能、执行能力、注意力、学习和记忆能力、语言能力。阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)、脑血管病、帕金森病、创伤性脑损伤等均为其病因[1]。NCDs产生的认知、情绪和行为学改变会导致患者出现功能限制，从而影响个人生活的自主性和独立性，加重家庭和社会的经济负担。鉴于目前药物治疗的不良反应及疗效的不确定性, NCDs的早期诊断和非药物干预越来越重要[2]。

虚拟现实技术(virtual reality，VR)是计算机生成的一种新技术，临床上被广泛运用于诊断、评估、治疗精神健康障碍疾病，具有减轻恐惧、焦虑，缓解急慢性疼痛，改善睡眠障碍等作用[3-4]。VR具有沉浸和交互这两个关键特性，为使用者提供了一个三维环境，通过视觉、听觉、触觉等多个感官通道，实现用户与虚拟环境之间的互动[5]。既往大量研究证明，认知训练、身体训练和生活方式的改善均可改善认知功能减退[6-7]。但相比传统的康复疗法，VR加入了一些游戏元素，增加了参与者的积极性、配合度和使用满意度。另外，VR可设计不同的场景和训练，更具针对性地训练不同领域的认知功能，也可根据患者的需求和认知状态及时进行调整，具有及时性和灵活性。

1 VR在NCDs中的运用

1.1VR与年龄相关认知功能减退 认知功能随着年龄的增加而减退，尤其是所谓的“流动”智力——记忆、执行功能、处理速度和推理能力，这些能力往往对维持日常生活的功能至关重要，也与日后疾病、死亡的发生密切相关[8]。因此，人们越来越意识到延缓或预防健康老年人认知功能衰退的重要性。研究表明，身体锻炼和认知训练可缓解健康老年人的认知功能衰退[9-10]。然而，身体锻炼和认知训练存在一些不足，比如，缺乏积极性，场地和天气的限制，老年人外出的安全性等。因此Anderson-Hanley等[11]将VR与传统体育锻炼相结合对健康老年人进行干预，发现该方法能更好地改善认知功能，并且可延缓其向轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)进展。进一步研究证明，VR可改善老年人执行功能、注意力和转换力等，但改善语言和记忆效果欠佳[12-14]。但是，上述实验主要涉及一般认知和额叶相关功能。

1.2VR与MCI MCI也称痴呆前期，指处于年龄相关认知功能减退与痴呆之间的状态，是老年人最常见的认知功能障碍之一，约有15%～20%的≥65岁老年人患病[15]。MCI患者常表现为认知功能轻度受损，但独立生活的能力得以保留，社交和职业功能无明显缺陷。MCI是多种类型NCDs疾病的重要预测因素，全球每年约有10%～15%的老年MCI患者患痴呆[16]。因此，早期MCI的预防和干预尤为重要。经既往研究证明，认知训练、体育锻炼(包括有氧运动、力量训练、平衡训练等)对MCI的治疗具有积极作用[17-18]。而VR作为最新的一项信息和计算机技术，近年来也被运用于MCI的治疗并展现出一定的优越性。

多项研究表明，虽然VR与传统的认知康复均可改善患者的认知功能，但VR在视觉空间运动感知、延迟记忆、定向力和注意力等方面的改善效果更为显著[3, 15-18]。另外，Liao等[19]发现经过VR干预(任务式干预方式：模拟便利店、模拟厨房、寻找商店等)的患者生活自理能力和步态均有显著改善。既往研究表明，MCI患者虽然尚存独立生活能力，但与未出现认知功能下降的正常老年人相比，其步态参数(包括速度、步幅和步幅时间)仍存在差异，增加了跌倒的风险[9, 20]。所以，VR的干预可通过改善MCI患者平衡能力及步态，降低跌倒、残疾的风险，从而极大地改善患者的生活自理能力。

1.3VR与AD 有研究报道，从65岁开始，NCDs的患病率大约每4～5年翻一番，死亡率也随患病率的增加而增加[21]，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)预测2030年全球NCDs死亡人数可达700万，2050年可达400万[22]。而AD是NCDs最常见的病因，约占60%～80%，在2000年至2018年间因AD死亡的人数增加了146.2%，给家庭、社会造成了严重经济负担[21-22]。AD是以认知功能逐渐下降，出现明显的记忆、思维或行为症状，最终丧失独立生活能力为特征的神经退行性疾病。目前，没有一种药物能够明确地减缓或阻止AD的症状及其导致的神经元破坏和损伤。而在非药物治疗方面，通过身体锻炼、认知训练可维持或改善认知功能、整体生活质量或日常生活活动能力，且几乎不产生副作用[23-26]。

虽然有Meta分析指出，AD患者使用VR对其认知功能的改善效果不如正常老年人和MCI患者明显，但有学者采用非沉浸式VR对AD患者进行干预，验证了VR的可行性[3, 27-28]，考虑干预效果与患者配合度相关。记忆和执行功能受损是AD患者一大特征。几项RCT研究通过采用VR以任务的方式对AD患者进行2～4个月不等的训练，发现经过训练的患者总体认知功能、记忆和执行功能明显改善，尤其是空间导航和记忆能力[29-32]。这对防止AD患者迷路、走失有重要意义。此外，日常生活中复杂任务功能的丧失是NCDs的一个主要标志性特征，也是AD的第二个诊断标准[33]。有研究发现，经过VR训练后的AD患者功能性生活技能有所提高，生活能力增强，生活幸福感也有所提高[32, 34]。

目前VR作为一种计算机生成的新技术，已被广泛运用于各种NCDs的治疗且具有一定的有效性，但其最佳干预方式、干预时间和干预频率尚无定论，有待进一步研究，见表1。

2 相关机制探讨

2.1认知储备与认知刺激 认知储备是应对脑损伤的一种潜在机制，它常被用来解释维持认知功能能力的个体差异。认知储备好的人能更好地应对神经元损伤[6, 35]。在大脑受损的情况下，认知储备可对大脑进行灵活、动态地调节，在认知干预方面具有明确的意义[6, 9]。该理论在NCDs中也得到证实：具有更好认知储备的患者病程进展缓慢、严重程度也更低，流行病学研究表明，生活经历，包括教育和职业，以及晚年的社交活动和休闲活动，可以增加这种储备[6]。认知储备是通过认知刺激建立起来的，即进行一系列刺激思维、记忆力、注意力的活动训练，有证据表明，参与认知刺激活动(如社交、接触新鲜事物、阅读等)可以延缓衰老过程中认知功能下降的速度，也可以降低认知障碍和AD的风险[19]。其机制可能与神经的“可塑性”、神经元数量、突触或树突的复杂性相关，认知刺激使大脑的结构或功能进行了重组[6, 29]。此外，认知刺激还能抑制脑内炎性细胞因子和趋化因子的释放，促进胆碱能和谷氨酸能活性的增强和γ-氨基丁酸(gmma-aminobutyric acid，GABA)系统的抑制，负面调节NCDs的发生和发展[14, 24]。而VR的干预对患者产生了认知刺激，增加了患者的认知储备，使其在神经元损伤后有更好的修复能力[36]。

2.2激活额叶和海马体 额叶在认知功能中的作用已得到证实，而认知功能(包括计划、解决问题、情景记忆、空间记忆等)密切依赖于额叶和海马体活动，尤其是前额叶皮层，其参与决策、规划和工作记忆[37-40]，额叶的老化导致执行功能持续和渐进性地下降[41]。有研究发现，暴露于丰富环境的小鼠可通过增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、募集T细胞，以及激活小胶质细胞促进海马区树突棘的生长、神经营养因子mRNA的表达，从而改善海马区相应的功能活动，也可以通过激活转录因子和诱导生长因子的表达，增加海马中新生神经元的存活率，减少凋亡，增加对脑损伤的抵抗力[42-44]。VR可通过环境强化，促进额叶和海马体神经可塑性，增加该区域的功能[43-44]。另有研究发现，经过VR干预后的AD患者，大脑额叶和海马体的脑血流量增加，学习、记忆功能也得到改善[29, 45]。

2.3神经可塑性 为主动适应外界环境改变，神经系统能发生结构和功能的变化并维持一段时间，这种变化称为神经可塑性，其决定了机体对内外环境刺激发生改变的适应能力[31]。脑源性神经营养因子是神经可塑性的基础，作为神经营养因子家族里的重要一员，其广泛存在于海马体、大脑皮质、基底前脑中，参与神经元的分化和成熟，调节突触传递，促进损伤神经元的再生，改善受损的学习记忆能力，从而促进认知功能的恢复[45-46]。动物试验证实，暴露于丰富环境中的小鼠海马体中脑源性神经营养因子增多，神经分支长度、树突状细胞数量、树突棘数量和体积增加，还可以通过增加突触素促进突触形成，增加突触与神经元的比例，增强突触的传递和可塑性，促进记忆和认知能力的改善[19, 29, 47-48]。几项RCT研究进一步证实，经过VR干预的NCDs患者脑源性神经营养因子增加，认知能力提高，证明了VR对促进神经再生和分化的有效性[19, 29]。此外，既往研究也证明，暴露于丰富环境中的小鼠编码营养因子(如NGF、NT-3和GDNF)的mRNA的表达相应增加，NGF蛋白的数量和NGF受体的密度也增加，促进了神经可塑性[48]。但目前对VR和神经再生生物标记物的研究较少，值得未来进行进一步探索。

3 小结

VR对大多数NCDs患者的康复具有积极影响，它对不同的认知领域都产生了积极作用，尤其是记忆功能和执行能力，但对语言功能的改善有限。考虑目前VR的设计更多是对认知活动、肢体平衡的训练，而针对语言能力的训练较少，希望未来有更多关于这方面的研究。另外，不同的沉浸程度产生的效果不同，随着沉浸程度的提高，患者空间理解能力增加，获得的信息增多，更有利于训练的进行。但随着沉浸程度的提高，不良反应也更多，如头晕眼花、恶心呕吐等，使患者接受能力降低。因此，我们需要探索一个适合的沉浸程度，使改善认知效果最大化，也能被大多数患者所接受。目前VR使用任务模式较游戏模式更多，考虑任务模式具有更高的针对性，可以针对不同人群的需要设置不同的虚拟现实场景。但游戏模式体验感更佳，患者配合度更好。未来可将任务和游戏模式相结合，提高患者在任务中的幸福感。