范瑞磊，魏若愚，金培新，宋颖

目前糖尿病是严重威胁健康的慢性非传染疾病之一，而糖尿病的主要危害在于其造成机体多个重要器的损害，糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的并发症之一，研究发现其发生主要是由于视网膜的微小血管发生病变［1］。临床上DR可以分为六期，其中四期开始眼底出现新生血管后由非增生期进入增生期，进入增生期后病人玻璃体及视网膜容易出血［2］，视力下降更为明显，甚至可能需要外科手术处理，因此DR早期需积极控制病情，但如何更好地提前了解视网膜情况，目前尚无统一指标。尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）是目前临床上用于检测糖尿病肾病的微血管病变的敏感指标［3］，而视网膜的微血管病变目前尚无便捷、无创指标，因此艾维等［4］研究认为UACR对DR的发生同样有预测价值。趋化因子样受体1（CMKLR1）是G蛋白的偶联受体，研究发现，控制饮食可通过抑制CMKLR1表达影响机体糖脂代谢［5］。研究发现，维生素D参与了机体的糖脂代谢，补充维生素D可以降低糖尿病病人糖化血红蛋白（HbA1c）水平，且可以降低2型糖尿病（T2DM）病人发生DR的风险［6］。目前临床上由于维生素D不能被检测，常常通过检测血清25-羟胆骨化醇［25（OH）VD］水平反应机体维生素D水平。为此本研究即探讨UACR、CMKLR1、25（OH）VD与DR发生及病变程度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年5月至2020年1月邢台市第五医院160例T2DM伴DR病人、80例无DR的T2DM病人及50例健康体检人群作为研究对象。其中DR病人根据病变程度分为非增生期98例，男57例，女41例，年龄（61.54±4.87）岁，范围41～79岁；增生期62例，男36例，女26例，年龄（62.01±4.27）岁，范围40～79岁；无DR的T2DM病人中男48例，女32例，年龄（61.11±4.56）岁，范围38～78岁；健康者中男30例，女20例，年龄（61.77±5.01）岁，范围37～78岁。本研究中研究对象或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

纳入标准：T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》［7］诊断标准；DR诊断及病变程度符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》［8］标准。

排除标准：其他原因引起视网膜病变或白内障、青光眼等不能完善眼底检查者，严重心脑血管疾病者，免疫系统疾病者，急性感染者，恶性肿瘤者，近期服用激素或免疫抑制剂者，精神异常或认知障碍者等。

1.2 研究方法所有研究对象于纳入研究后第二日清晨空腹抽取静脉血3 mL，采用ELISA法（酶联免疫吸附法）检测CMKLR1、25（OH）VD水平，试剂盒均购自上海康泰生物科技有限公司，操作严格按照说明书进行。同时记录病人空腹血糖（FPG）、HbA1c、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）等。

于纳入研究后不同日期，禁食至少8 h后收集中段尿液2次，采用免疫比浊法测定尿蛋白，采用肌酐酶法测定尿肌酐水平，2次平均值作为UACR值。

比较不同研究对象的临床差异，并分析其与DR发生及病变程度的相关性；并采用ROC曲线分析预测价值。

1.3 统计学方法实验数据采用SPSS 22.0软件包处理。采用表示正态分布且方差齐的计量资料，行t检验；采用百分数表示计数资料，行χ2检验。采用多因素logistics回归分析危险因素。多组间比较采用方差分析检验总体间差异性，当P＜0.05再以SNK-q检验行两两比较。等级资料比较采用Mann-Whitney检验。采用ROC曲线分析预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组研究对象临床资料比较三组T2DM病人病程比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两两比较：增生期组与非增生期组比较χ2=7.65，P=0.022；增生期组与非增生期组比较χ2=14.08，P=0.001；非增生期组与T2DM非DR组比较χ2=7.04，P=0.030。

四组之间性别、年龄、病程、合并疾病等临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 四组研究对象实验室指标比较四组研究对象FPG、HbA1c、TG、LDL-C、UACR、CMKLR1及25（OH）VD比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

两两比较：增生期组FPG、HbA1c、TG、LDL-C、UACR及CMKLR1均高于对照组及T2DM非DR组（P＜0.05），HbA1cUACR及CMKLR1均高于非增生期组（P＜0.05），而25（OH）VD低于对照组、T2DM非DR组及非增生期组（P＜0.05）；非增生期组FPG、HbA1c、TG、LDL-C、UACR及CMKLR1均高于对照组（P＜0.05），FPG、HbA1c、TG、LDL-C、UACR高于T2DM非DR组（P＜0.05），而25（OH）VD低于对照组（P＜0.05）；T2DM非DR组FPG、HbA1c、LDL-C、UACR、CMKLR1均高于对照组（P＜0.05），25（OH）VD低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2型糖尿病（T2DM）病人240例及健康体检者50例实验室指标比较/

表2 2型糖尿病（T2DM）病人240例及健康体检者50例实验室指标比较/

注：FPG为空腹血糖，HbA1c为糖化血红蛋白，TC为总胆固醇，TG为三酰甘油，LDL-C为低密度脂蛋白，HDL-C为高密度脂蛋白，UACR为尿微量白蛋白/肌酐比值，CMKLR1为趋化因子样受体1，25（OH）VD为血清25-羟胆骨化醇。①与对照组比较，P＜0.05。②与T2DM非DR组比较，P＜0.05。③与增生期组比较，P＜0.05。

组别对照组T2DM非DR组增生期组非增生期组F值P值例数5 0 80 62 98 FPG/（mmol/L）4.31±1.19 6.26±1.85①7.65±1.87①②7.47±1.98①②7.20 0.032 HbA1c/%4.53±0.95 6.47±1.66①9.86±1.43①②9.47±1.74①②③6.99 0.036 TG/（mmol/L）1.59±0.53 1.79±0.47 2.41±0.32①②2.36±0.51①②6.65 0.038 TC/（mmol/L）5.20±0.62 5.17±0.61 5.15±0.56 5.15±0.63 0.77 0.422 HDL-C/（mmol/L）1.21±0.29 1.17±0.30 1.12±0.33 1.16±0.30 0.72 0.577 LDL-C/（mmol/L）1.73±0.61 2.44±0.66①3.42±0.51①②3.33±0.65①②6.15 0.041 UACR/（mg/g）9.33±3.38 25.96±6.73①345.55±40.65①②105.33±21.56①②③11.53 0.000 CMKLR1/（μg/L）32.44±5.87 44.11±6.51①69.63±6.54①②46.44±5.98①③9.18 0.000 25（OH）VD/（nmol/L）46.54±7.54 36.47±6.77①31.14±5.12①②35.56±7.01①③2.78 0.000

2.3 DR发生的多因素logistic回归分析逐步后退法行logistic回归分析：病程长、HbA1c高、UACR高、CMKLR1高及25（OH）VD低是DR发生的危险因素（P＜0.05），见表3。

表3 DR发生的多因素logistic回归分析

2.4 DR病变程度的多因素logistic回归分析逐步后退法行logistic回归分析：病程长、UACR高、CMKLR1高及25（OH）VD低是增生期DR发生的危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 DR病变程度的多因素logistic回归分析

2.5 不同指标对DR发生及病变程度的预测价值选择上述logistics回归分析中的危险因素进行ROC分析具体结果见表5。

表5 不同指标对DR发生及病变程度的预测价值

3 讨论

目前我国有近1亿的T2DM病人，病程超过15年的病人中有近80.0%有不同程度的视网膜病变［9］。DR的发生不仅影响病人的日常生活质量，如果早期不及时治疗控制，视力容易进行性降低，而非增生期虽然已经存在病变，但如果及时控制治疗尚有可能逆转，而一旦进展为增生期，不仅不能恢复，即使控制发展亦存在困难，目前DR已经是T2DM致盲的主要原因。临床上由于DR是T2DM的微血管病变引起的，但针对视网膜微血管病变目前尚无无创、有效的客观指标进行预测、诊断，目前主要靠眼科的眼底检查完成，但临床上眼底检查明确诊断DR时表明DR已发生，不能做到早期预防，因此如何更早地发现视网膜的微血管病变是目前研究热点之一。

已有大量研究发现，糖尿病病程是DR发生的独立危险因素［10-11］。而陈晨等［12］的研究结果显示，增殖性糖尿病视网膜病变平均病程＞10年，显著长于非增殖性糖尿病视网膜病变（病程接近10年）和无糖尿病视网膜病变的糖尿病病人，而非增殖性糖尿病视网膜病变病人病程亦显著长于无糖尿病视网膜病变的糖尿病病人。本研究也得到了同样的结论，并发现糖尿病病程是DR发生及进展的独立危险因素，提示T2DM病程与T2DM视网膜病变发生及病变进展密切相关。分析原因可能与随着糖尿病病程的延长，胰岛素抵抗越加严重，机体脂代谢所受到的影响也逐渐加剧，造成微血管内皮细胞损伤、微血管基底膜增厚及视网膜微血管瘤的风险也随之增加有关［10］。

蛋白尿是机体血管内皮系统损伤的重要标志，蛋白尿的出现常提示机体存在广泛的微血管病变［13］。UACR是最常用的尿蛋白定量方法之一，艾维等［14］的研究发现，DR的发生率常随UACR的升高而呈显著上升趋势，二者存在显著的正相关关系，并认为UACR检测有利于早期发现糖尿病微血管病变，并指导早期临床干预以降低DR发生率。李梅芳等［15］的研究结果显示，微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组患DR的相对危险度分别为2.638和2.702，并认为UACR与DR的发生密切相关。而本研究也得到了同样的结论，并发现增生期DR较非增生期DR病人UACR显著升高，而且UACR升高是增生期DR的独立危险因素，提示UACR水平与DR病情进展密切相关。而UACR升高或者说蛋白尿与DR发生相关的原因可能在于，糖尿病病人高血糖会渗透进入组织细胞，而视网膜毛细血管内皮细胞不能很好地抵制葡萄糖向细胞内运输，使得视网膜毛细血管内皮细胞内葡萄糖浓度显著上升，从而诱发视网膜病变。CMKLR1是脂肪因子的配体，相互结合可以通过增加钙离子释放调控核转录因子（NF-κB）信号转导而参与糖脂代谢［16］。何芬、梅海峰［17］研究发现DR病人血清CMKLR1水平高于非DR病人，且糖尿病病程和血清CMKLR1水平是DR发生的独立危险因素（OR=1.594、1.830）。本研究也得到了同样的结论，且还发现增生期DR病人血清CMKLR1水平会进一步升高，CMKLR1水平升高也是增生期DR的独立危险因素，提示CMKLR1水平能反应DR病情的进展。25（OH）VD是维生素D经过皮肤、肝脏等多种环节生成的，已有研究发现，维生素D缺乏与DR的发生及严重程度密切相关，维生素D缺乏能显著增加DR风险［18-19］。本研究结果显示，25（OH）VD降低是DR发生以及增生性DR发生的独立危险因素，与以往的研究结论一致。HbA1c能反应糖尿病病人一段时间内的血糖控制水平，长期的高血糖水平是DR发生的始动因子。有研究认为，糖尿病病人HbA1c水平升高，能通过增加红细胞聚集性而增加血管壁损伤及毛细血管阻塞的风险，并可能进一步导致组织缺血缺氧，是导致视网膜代谢障碍的始动因素［9］。另有研究显示，DR病人血清HbA1c水平显著高于无视网膜病变的糖尿病病人［20］。而对HbA1c进行积极控制能有效降低DR发生的风险［21］。本研究结果显示，DR病人血清HbA1c水平显著升高，且是DR发生的独立危险因素，与以往的研究结论基本一致。

另外，本研究进一步对糖尿病病程、UACR、CMKLR1、25（OH）VD及HbA1c对DR发生及病情进展的预测进行定量分析，结果显示UACR（≥85.67 mg/g、≥198.65 mg/g）、CMKLR1（≥45.35 μg/L、≥54.76 μg/L）及25（OH）VD（≤35.24 nmol/L、≤32.54 nmol/L）对DR及增生期DR均有较好的预测价值（均AUC＞0.7），而糖尿病病程（≥9.78年）对增生期DR的预测价值较高（AUC＞0.7）。综上所述，糖尿病病程、UACR、CMKLR1、25（OH）VD与DR发生及病变程度密切相关，且对DR发生及病变程度具有较好的预测价值，因此对于糖尿病病程较长病人，应定期对UACR、CMKLR1、25（OH）VD进行检查，以发挥其对DR发生的预警作用，并积极采取有针对性的预防措施。