李 懂 张 波* 杨 静

1.济宁医学院附属医院(山东 济宁 272000);2.济宁医学院行为医学教育研究所(山东 济宁 272013)

Kallmann综合征是一种以性腺功能减退合并嗅觉丧失或减退症为主要表现的先天性罕见疾病,男性发病率远高于女性,分别约为1/8000、1/40000;1/3的患病呈家族性,表现为X-连锁隐性遗传、常染色体显性或隐性遗传[1-3]。由于疾病的发病率很低,资料收集相对困难。既往国内关于Kallmann综合征的研究多分析患者的体格发育、内分泌检查或影像学检查的某一方面[4-5],缺乏关于患者整体诊疗检查的系统研究。本研究收集我院2013年至今收治的全部14例男性Kallmann综合征患者的病历资料,分析其临床特征,同时结合既往其他地区发表的关于该病的文献整理分析,提高对该病的认识,为Kallmann综合征的临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2013年1月至2019年12月我院确诊的全部男性Kallmann综合征患者为研究对象。共纳入14例患者,均未婚;年龄14～27岁[(17.14±3.78)岁],其中11例<18岁,占78.57%,3例≥18岁,占21.43%;身高1.52～1.81cm[(1.65±0.08)cm];体重43～80kg[(66.36±11.29)kg];BMI16.38～30.11kg/m2[(24.17±3.51)kg/m2],其中1例偏瘦,5例正常,7例超重,1例肥胖。本研究通过我院伦理委员会审批,所有患者均知情同意。

1.2研究方法 对2013年1月至2019年12月我院确诊的14例男性Kallmann综合征的临床资料进行回顾分析,包括体格检查、内分泌学检查、影像学检查、曲普瑞林激发试验等。

1.2.1 体格检查 包括身高、体重、血压、心率、乳房发育情况、阴毛发育情况、阴茎长度、睾丸体积等。

1.2.2 内分泌学检查 (1)甲状腺功能测定:游离三碘甲状腺原氨(Free Triiodothyronine,FT3),正常参考值范围3.1～6.8pmol/L;游离甲状腺素(free thyroxine,FH4),正常参考值范围12～22pmol/L;促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH),正常参考值范围0.27～4.2mIU/L。(2)性腺功能测定(男性):孕酮,正常参考值范围0.28～1.22ng/ml;睾酮,正常参考值范围1.75～7.81ng/ml;雌二醇,正常参考值范围0.1～52pg/ml;泌乳素,正常参考值范围2.1～17.1ng/ml;促黄体生成素,正常参考值范围1.5～9.3mIU/ml;促卵泡刺激素,正常参考值范围1.4～18.1mIU/ml。

1.2.3 影像学检查 (1)左手+腕关节正位片:用于判断骨龄,判断标准为:生物年龄(骨龄)-生活年龄的差值在正负1岁以内的称为发育正常;大于一岁的称为发育提前(简称早熟);小于负1岁的称为发育落后(简称晚熟)。(2)垂体磁共振成像(MRI):采用Siemens MAGNETOM Verio 3.0T磁共振扫描仪(Siemens Healthineers,Germany)。12通道颅脑线圈,扫描序列包括:矢状位T1 TSE(TR/TE,460/9ms),矩阵256×256,FOV 18×18cm,层厚3mm,层间隔0.5mm。冠状位T1 TSE(TR/TE,450/9ms),层厚2mm,层间隔0.5mm。冠状位T2 TSE(TR/TE,2800/84ms),层厚2mm,层间隔0.5mm。以矢状位和冠状位薄层扫描为主,扫描范围包含整个垂体。

1.2.4 曲普瑞林激发试验 患者空腹状态下,上午8时肌肉注射曲普瑞林100mg,静脉置管。在注射药物后0、15、30、45、60、90min静脉采血,测定血浆LH和FSH水平。LH峰值<4U/L,提示下丘脑-垂体-性腺轴(Hypothalamic-pituitary-gonadal axis,HPGA)功能未启动;LH峰值4～12U/L,提示HPGA功能启动,但启动不充分;LH峰值>12U/L,提示HPGA充分启动[3]。

2 结果

2.1患者发育状况 患者乳房发育正常者(分期1期)10例,占71.4%;不正常者4例(28.6%),其中2期2例(14.3%),3期1例(7.1%),4期1例(7.1%)。阴毛分期均未达到正常标准,其中1期6例,占42.9%;2期7例,占50.0%;3期1例,占7.1%。阴茎长度1～4cm[(2.42±0.93)cm],睾丸体积0.5～3.5ml[(1.58±0.93)ml],均未达到正常标准。

2.2患者甲状腺、性腺功能状况 共13例患者进行甲状腺功能检查,数据服从正态分布,FT3为3.64～6.89pmol/L[(5.75±0.97)pmol/L],FT4为13.60～20.70pmol/L[(16.91±1.92)pmol/L],TSH为0～6.66mIU/L[(2.94±1.80)mIU/L]。14例患者均进行性腺功能检查,其中孕酮0.01～1.38ng/ml[(0.46±0.36)ng/ml],睾酮0.03～0.56ng/ml[(0.26±0.15)ng/ml],雌二醇0～36.29pg/ml[(19.67±8.55)pg/ml],泌乳素3.58～13.28 ng/ml[(8.22±3.01)ng/ml],促黄体生成素0～0.33 mIU/L[0(0.06)mIU/L],促卵泡刺激素0～1.74mIU/L[0.18(0.60)mIU/L]。具体见表1。

2.3患者影像学检查结果 所有患者均通过左手正位X线检查确定骨龄,结果显示,患者骨龄范围为10.0～19.0岁,骨龄与患者实际年龄的差值为-8～0.5岁,其中三例发育正常,其余11例均发育落后。共12例患者进行垂体MRI检查,结果显示,6例嗅球嗅束不发育,其中4例嗅沟不明显,2例嗅沟正常;1例嗅沟不发育,嗅束纤细,嗅沟正常;2例嗅球偏小,嗅束纤细,嗅沟正常;3例未报告嗅球嗅束嗅沟发育异常。5例垂体体积偏小,1例垂体微腺瘤,6例未报告垂体发育异常。

2.4曲普瑞林激发试验 共13例患者接受曲普瑞林激发试验,结果显示,仅1例患者LH峰值>4U/L,HPGA功能启动,但启动不充分(<12U/L);其余12例患者LH峰值均<4U/L,HGPA功能未启动。患者LH和FSH详细数据见表2。

表1 Kallmann综合征患者甲状腺和性腺功能状况

表2 曲普瑞林激发试验中男性LH和FSH水平变化(U/L)

3 讨论

1944年,Kallmann等对发生低促性腺激素性性腺功能减退(hypogonadotropic hypogonadism,HH)同时伴嗅觉丧失的3个家系进行研究,发现嗅觉丧失与HH为连锁不平衡的“共分离”现象表现,认为此病为遗传性疾病[6]。此后HH伴有嗅觉丧失或减退者被命名为Kallmann 综合征。

本研究显示,14例患者中,第二性征发育异常和骨骼发育落后的比例较高,几乎所有患者均存在甲状腺功能和/或性腺功能异常,在睾酮、促黄体生成素和促卵泡刺激素水平上尤其明显。

Kallmann综合征患者在临床上多因青春期第二性征发育异常就诊,男性表现为乳房发育、阴茎短小、睾丸体积小以及阴茎勃起障碍。结合临床表现和内分泌学激素水平检查可以明确低促性腺激素性性腺功能减退,而嗅觉实验和MRI检查嗅球传导束可作为Kallmann综合征的鉴别诊断手段[7]。曲瑞普林激发试验评估HGPA功能启动情况是Kallmann综合征的常用的辅助检查[8]。该病的早发现早诊断对后期临床治疗及患者成年生活影响较大,因分子生物学机制较复杂,缺乏早期诊断依据。青春期前的婴幼儿与儿童,多因其缺乏性征发育典型表现,很难识别,小青春期的激素检测是早期诊断的机会之窗,此外非生殖表现和基因检测有利于该病的早期发现[9]。婴儿期由于小阴茎/小阴茎和/或隐睾就诊的患者,可经生化检测(即低促性腺激素水平)也可以证实性腺功能减退的存在,但是因婴儿无法准确表达,嗅觉实验的精确性存在问题,因此,头颅特定部位MRI检查,更适合嗅球发育缺陷的患儿。随着遗传学、细胞学及分子生物学的发展,基因检测水平的不断提高,对于有临床表现的患者,基因检测成为明确诊断有效的辅助检查手段[10-12]。

人类的生殖功能主要由1200～1500个GnRH神经元控制。在胚胎发生过程中,未成熟的GnRH细胞从嗅上皮迁移,通过筛板进入发育中的嗅球,然后通过前脑到达它们在下丘脑的最终位置[13]。本研究中仅1例患者HGPA功能启动,且启动不充分,其他13例患者HGPA功能未启动。下丘脑-垂体-性腺轴结构和功能复杂,在青春期,GnRH神经元以搏动的方式协调分泌GnRH。这种GnRH分泌的脉动模式是垂体产生促黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的关键刺激因子。下丘脑分泌GnRH以脉冲形式通过垂体门脉系统到达腺垂体,与受体结合后,刺激垂体LH和FSH分泌,调节性腺功能。LH在男性能促使睾丸间质细胞产生睾酮,促进第二性征的发育。FSH可刺激支持细胞,产生雄激素结合蛋白(ABP),ABP提供维持发育的各级生精细胞必需浓度的雄激素,作用部位为曲细精管,促使精子发育成熟;同时,下丘脑-垂体-性腺轴受睾酮和雌激素的负反馈控制[14]。GnRH功能缺陷是胚胎时期神经内分泌GnRH神经元由嗅神经细胞向丘脑迁移失败所致,而GnRH神经元的迁移失败可能与胚胎发育早期嗅神经及其终端神经纤维变性萎缩有关。

本研究中共12例患者进行垂体MRI检查,结果显示,6例嗅球嗅束不发育,其中4例嗅沟不明显,2例嗅沟正常;1例嗅沟不发育,嗅束纤细,嗅沟正常;2例嗅球偏小,嗅束纤细,嗅沟正常;3例未报告嗅球嗅束嗅沟发育异常。胚胎发育早期嗅神经及其终端神经纤维变性萎缩还可能导致嗅球传导束缺乏或发育不全,这也是Kallmann综合征患者嗅觉减退或功能丧失的主要原因。

临床上,诊断Kallmann综合征需要排除其他疾病可能,主要与克氏综合征(Kinefelter综合征)、选择性LH缺陷、孤立性HH相鉴别。克氏综合征在临床表现上与Kallmann综合征很相似,睾丸细小,无精子,第二性征发育差,有部分女性化表现,无胡须,体毛少,但实验室检查可见FSH、LH升高而睾酮水平低下。MRI检查嗅球嗅束无异常。选择性LH缺陷又称“生育型”无睾综合征,是促性腺激素部分缺陷所致。患者血清LH、睾酮浓度低,FSH水平正常,乳房增生为典型表现,男性第二性征发育差,部分睾丸发育可正常,精液中有少量精子存在。孤立性HH是GnRH受体基因突变,引起不同程度LH、FSH不足,青春期发育不完全,不伴嗅觉障碍。

Kallmann综合征多采用激素替代疗法治疗[15-16],目的是促使男性化发育,其次是恢复患者的性腺能力及生育能力,嗅觉功能异常目前无治疗手段。对于男性患者,激素替代治疗可促进第二性征发育,促性腺激素治疗可产生精子,对于有生育要求者,常用GnRH脉冲给药[17-18]或HCG/HMG联合治疗[19]。此两种方法可促进睾丸生长,诱导精子产生同时诱发第二性征出现。对于无生育要求者,可用雄激素替代治疗,促进第二性征发育。青春期前Kallmann 综合征的治疗,以激素替代治疗为主,促进第二性征随年龄增长发育,到达青春期时,改用GnRH或HCG/HMG治疗,促进睾丸发育,精子生成。激素替代疗法对于女性患者同样适用,可达到促进女性第二性征发育并满足生育需求的目的[20]。

Kallmann综合征治疗目前取得一定成果,主要是采用激素替代治疗,无论采取何种替代治疗措施,达到治疗效果均需要一定时间,因此提高患者的治疗依从性和配合度,坚持治疗非常重要。