凌 俊， 万文武,2， 曾 政,2， 姚辉华， 蒋 鸥， 丁 兵

1 内江市第二人民医院， 四川 内江 641000； 2 西南医科大学临床医学院， 四川 泸州 646000；3 成都市第一人民医院 肝胆外科， 成都 610000

肝细胞癌(HCC)在全球普遍存在，在癌症相关死亡率中排名第三。肝切除术是HCC的金标准治疗，疗效仅次于肝移植，但因高复发率(5年60%～70%)和肝硬化背景，切除后的长期结果很差[1]。再加上复发的高侵袭性和不可预测性，导致了HCC较高的病死率(5年生存率<20%)[2]。目前认为，HCC的复发可能源于肝内转移(intrahepatic metastasis,IM)或多中心发生(multicentric occurrence，MO)。当继发性肿瘤起源于与原发肿瘤相同的细胞谱系时，肿瘤复发表现为早期的IM。相比之下，MO是由源于肝炎和肝硬化背景下的“从头致癌”作用引起，其导致的复发常在术后较晚发生[3]。这两种复发模式的复发性肝细胞癌(recurrent hepatocellular carcinoma，RHCC)具有不同的病理学特征和不同的临床过程，需要不同的管理策略。尽管RHCC在临床上常常发生，但至今仍未有全球性指南来指导标准化治疗。再次切除(repeat resection，RR)或挽救性肝移植可能是最好的治疗方法[4-5]。然而，由于缺乏肝脏供体、残余肝功能储备不足、肝内多灶性复发，多数患者不适合手术治疗[6]。经肝动脉化疗栓塞术(TACE)和局部消融治疗也是RHCC常见的治疗方式[7]。有研究[8]报道，对于早期复发的RHCC，TACE可能与RR一样有效，而对于晚期复发，RR的疗效优于TACE。Peng等[9]研究认为对于直径≤5 cm的RHCC，TACE联合消融的5年生存率(46%)优于单一消融治疗(36%)。然而，很少有关于TACE联合微波消融(microwave ablation，MWA)和RR基于复发时间及肿瘤大小的疗效比较。因此，本研究的目的是基于不同复发时间和肿瘤大小来比较TACE-MWA与RR治疗根治性切除后RHCC的预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年6月1日—2020年9月30日在内江市第二人民医院接受根治性肝切除术的HCC患者1052例，其中178例复发患者接受了RR或TACE-MWA。RHCC的诊断基于欧洲肝病学会和美国肝病学会的诊断标准[10-11]。入院后经多学科会诊制订治疗策略：对Child-Pugh A级或B级，孤立、少结节(2～3个)复发或局限半肝复发，预计再切除后肝功能储备充足(重复肝切除后的残余肝体积超过标准肝脏体积的40%)的患者推荐RR，对Child-Pugh A级或B级，无血管侵犯，预计再切除后肝功能储备不足的患者推荐TACE-MWA。具体的治疗取决于患者的肝功能状态、全身状况、肿瘤相关情况等，并且在实施前征求患者和家属的知情同意。纳入标准：(1)根治性切除后首次肝内复发；(2)Child-Pugh A级或B级；(3)无肉眼可见血管侵犯、肝外转移或大量腹水；(4)东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0分，预期生存期>3个月。排除标准：(1)先前接受过任何其他治疗的RHCC；(2)治疗期间出现不可逆转的肝肾功能障碍；(3)随访资料不完整。

1.2 治疗

1.2.1 再次切除(RR) 采用开腹或腹腔镜两种方式，探查腹腔内有无局部及远处转移等情况。游离肝周韧带，采用Pringle法阻断入肝血流。术中B超明确肿瘤位置，标注切肝线。使用双极电凝及超声刀断肝，显露大部分脉管结构，丝线结扎中、小血管，大血管及胆管予以结扎后缝闭，蒸馏水冲洗腹腔。留置引流管于肝断面。术后常规抗感染、止血、抗病毒及保肝治疗。

1.2.2 TACE联合MWA(TACE-MWA) TACE：采用Seldinger方法经皮股动脉穿刺，将导管插入肿瘤供血动脉，DSA造影后经导管注入化疗药物和栓塞剂的混悬液。化疗药物选用盐酸多柔比星40 mg+洛铂40 mg+碘化油10～30 mL(按肿瘤直径1～2 mL/cm3计算)。栓塞后行DSA检查以确认栓塞效果。术后给予护肝、抑酸、止吐等对症治疗。MWA通常在TACE后1～2周进行。MWA：对于有明显滋养动脉的肿瘤先消融供血动脉，再消融肿瘤。超声定位肿瘤选择穿刺点，将一次性微波消融针穿刺入肿瘤内。功率设置为55 W，时间5 min进行消融。术毕消融针道。术后发现有肿瘤残留时，采用TACE或再次消融。

1.3 随访 采用门诊、电话或再入院随访至2021年10月。术后第1个月复查肝功能、血清AFP、病毒载量及胸腹部CT，并参照实体瘤疗效评价标准1.1版[12]对患者进行重新评估。以后2年内每3个月复查1次，随后几年每6个月复查1次。研究终点为患者术后总生存期(overall survival，OS)和无复发生存期(recurrence free survival，RFS)。术后并发症采用了Clavien-Dindo分类[13]，OS被定义为从治疗后到任何原因死亡的时间或直到随访结束，RFS定义为从接受RR或TACE开始，到肿瘤复发的时间。对于再复发患者，根据复发模式，肝功能储备和患者的一般情况制订治疗方案。

2 结果

2.1 一般资料 178例患者中男161例，女17例；平均年龄(53.63±9.90)岁。中位随访时间为28.1个月。178例患者中64例接受了RR，114例接受了TACE-MWA。至随访结束，RR组共有38例(59.4%)患者死亡，TACE-MWA组共有61例(53.5%)患者死亡。两组基线资料比较无显著差异(P值均>0.05)(表1)。

2.2 治疗反应 TACE-MWA组36例(31.6%)患者达到完全缓解，39例(34.2%)患者达到部分缓解，15例(13.1%)患者达到疾病稳定。因此，TACE-MWA组的客观缓解率和疾病控制率分别为65.8%和78.9%。

2.3 并发症 两组均未发生治疗相关死亡病例。两组轻微并发症和严重并发症发生率均无显著差异(P值均>0.05)(表2)。

表1 两组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

表2 两组并发症比较Table 2 Comparison of complications between the two groups

2.4 生存分析和预后的影响因素分析 RR组的中位OS为33.0个月(95%CI：26.3～54.5)，TACE-MWA组为30.8个月(95%CI：25.6～36.0)，两组间无统计学差异(χ2=3.392，P=0.065)(图1a)。单变量分析显示肿瘤直径、肿瘤数量、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ALT、Alb和复发时间与OS相关(P值均<0.05)，将这8个因素纳入多变量分析，结果显示肿瘤直径、AFP水平、ALT、Alb和复发时间是OS的独立预后因素(P值均<0.05)(表3)。

RR组的中位RFS为15.0个月(95%CI：8.0～26.0)，TACE-MWA组为14.2个月(95%CI：11.0～20.6)，两组间无统计学差异(χ2=2.513，P=0.095)(图1b)。单变量分析显示肿瘤直径、肿瘤数量、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ALT、Alb和复发时间与RFS相关，将这8个因素纳入多变量分析，结果显示AFP水平和复发时间是RFS的独立预后因素(P值均<0.05)(表4)。

2.5 亚组分析

2.5.1 按复发时间进行亚组分析 对于早期复发的RHCC，RR组和TACE-MWA组之间的中位OS没有显著差异(28.0 个月vs 28.3 个月，χ2=0.077，P=0.782)(图2a)；同样，两组的中位RFS没有显著差异(10.0个月vs 12.0个月，χ2=0.002,P=0.961)(图2b)。对于晚期复发的RHCC，两组的中位OS有显著差异(54.0个月 vs 36.0个月，χ2=6.171，P=0.013)(图3a)，中位RFS也有显著差异(28.0个月vs 21.0个月，χ2=5.211,P=0.022)(图3b)。

注：a,OS;b，RFS。图1 接受TACE-MWA和RR的RHCC患者OS和RFS的Kaplan-Meier曲线Figure 1 Kaplan-Meier curves of OS and RFS in RHCC patients receiving TACE-MWA and RR

表3 影响RHCC患者OS的单因素和多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analysis of OS in patients with RHCC

表4 影响RHCC患者RFS的单因素和多因素分析Table 4 Univariate and multivariate analysis of RFS in patients with RHCC

注：a,OS;b,RFS。图2 早期复发的RHCC患者OS和RFS的Kaplan-Meier曲线Figure 2 Kaplan-Meier curves of OS and RFS in patients with early recurrent RHCC

2.5.2 按复发肿瘤大小进行亚组分析 对于肿瘤直径>5 cm的RHCC，两组之间的中位OS没有显著差异(36.0个月vs 34.2个月，χ2=0.683，P=0.409)(图4a)；同样，两组中位RFS也没有显著差异(15.0个月vs15.6个月，χ2=0.491，P=0.484)(图4b)。对于肿瘤直径≤5 cm的RHCC，两组的中位OS有显著差异(33.0个月vs 27.0个月，χ2=6.447，P=0.011)(图5a)。但两组的中位RFS 没有显著差异(14.0个月vs 12.0个月，χ2=3.314，P=0.069)(图5b)。

注：a,OS;b,RFS。

注：a,OS;b,RFS。

注：a,OS;b,RFS。

3 讨论

肝内复发是HCC根治性治疗失败的主要原因。有效预防与及时合理治疗复发，对降低病死率，提高总体生存率具有重大意义。RHCC可能具有IM或MO两种复发模式，根据术后的复发时间，即首次根治性肝切除与HCC复发诊断之间的时间间隔，可对两种复发起源作出大致判断。目前对早期和晚期复发的时间界定尚有争议，有学者将术后1年内，甚至6个月内的复发定义为早期复发[14]。但多数研究将术后2年内的复发定义为早期复发，2年之后的复发定义为晚期复发[15]。因此，本研究将早期和晚期复发的时间界限定为2年。此外，复发肿瘤的体积较大(如直径>5 cm)也被认为可能是影响预后的高危因素[16]。因此复发的治疗策略可能因复发时间和肿瘤大小而异。

尽管缺乏相关指南，但有研究[8]提倡使用RR来治疗RHCC，理由是与初次肝切除术的安全性相当，并且比其他技术改善了长期患者预后。最近的证据已经确定了局部消融治疗和TACE治疗RHCC的潜在作用[17]。TACE将靶向化疗与动脉栓塞术相结合，是一种耐受性良好的手术，对具有临界肝功能的RHCC患者十分有效[18-19]。然而，有报道[20-21]即使肿瘤直径很小，单独使用TACE也难以引起完全的肿瘤坏死。据报道[22-24]，TACE与MWA结合具有以下理论优势：(1)TACE可以降低散热效应，从而增加消融范围；(2)通过TACE可以检测到卫星病灶，对MWA更有利；(3)MWA可以直接破坏TACE后形成的细小新生血管。因此，对于不适合或不愿再次手术的RHCC患者，TACE-MWA可能是更好的选择。在本研究中，根据复发时间和肿瘤大小研究了治疗肝内复发的适当策略。

Matsuda等[25]发现MO-HCC患者在再次切除后的5 年生存率高于IM-HCC患者(58.1% vs 14.3%，P=0.002)。而Huang等[26]使用改良的临床LCSGoJ分类将82例患者分为IM-HCC(n=45)和MO-HCC(n=37)，也发现了类似的长期结果(40.6% vs 8.8%，P<0.001)。目前认为，早期复发常起源于单中心发生，即原发病灶在术前或术中已发生肝内其他部位微小转移或切除部位原位有微小癌灶残留，这类患者对多种治疗的反应较差。而晚期复发为MO，即在肝脏炎症或肝硬化的基础剩余肝脏内再次发生的新肿瘤，这类RHCC应与原发性肿瘤的治疗策略相似。本研究显示对于早期复发的RHCC，RR和TACE-MWA的远期疗效没有显著差异。但对于晚期复发的RHCC，RR可获得更好的远期疗效。

Zheng等[27]的研究表明，无论肿瘤直径如何，TACE联合局部消融和RR治疗RHCC的OS和PFS相似，但联合治疗组并发症更少。与之不同的是，本研究显示，对于肿瘤直径≤5 cm的RHCC，RR能获得更好的OS。这可能是由于当肿瘤直径>5 cm甚至更大时，血管侵犯的可能性更大，而对伴有门静脉或肝静脉癌栓的RHCC患者行肝切除术，即使完全切除肿瘤和取出癌栓，术后仍有极高的早期再复发风险[28]。

近年来，RHCC的OS较以往显著升高，但总体预后仍未令人满意。因此，有必要分析其预后的影响因素。在一项单中心研究中，Zheng等[27]报道，肿瘤数量是决定RFS的独立危险因素。最近的另一项研究[17]认为，肿瘤数量和Child-Pugh分级是OS的独立危险因素。与之不同的是，本研究多变量分析显示，AFP水平和复发时间均是OS和RFS的独立影响因素。AFP是肝癌最重要的生物标志物，其与肝癌的发生、增殖、转移密切相关[29]。AFP的高表达会促进肝癌干细胞的活性及抑制机体的免疫应答，从而促进肿瘤的复发[30]。HCC在初次行根治性切除术后早期复发，往往提示术前肿瘤体积较大或已存在微血管转移。这类RHCC患者即使再次行根治性肝切除，可能也会再次早期复发。Chen等[31]对12项研究进行的Meta分析显示，术后辅助性TACE有助于提高合并微血管转移或肿瘤直径>5 cm的具有早期复发风险的肝癌患者的OS和RFS。

本研究仍然存在一些局限性：首先，这是一项单中心回顾性研究，因此非随机设计是该研究的主要局限性。同时，本研究样本中存在部分再复发病例，不同的后续治疗可能会对OS产生不同影响。因此，有必要进行前瞻性多中心随机对照试验来验证结果。

总之，应对RHCC采取个性化治疗。对于早期复发或肿瘤直径>5 cm的RHCC，RR与TACE-MWA有相似的疗效，但对于晚期复发或肿瘤直径≤5 cm的RHCC，RR应是首选。

伦理学声明:本研究方案于2021年3月5日经由内江市第二人民医院伦理委员会审批，批号2021-0010。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：凌俊、万文武负责文章撰写及数据收集；曾政负责数据收集和整理；姚辉华、蒋鸥负责伦理审批及辅助撰稿；丁兵负责文章修改。