滕序，吴林燕，金艺，陈菊萍

（嘉兴市妇幼保健院，浙江 嘉兴 314052）

外阴硬化性苔藓（LS）是一种持续性、炎症性皮肤病，以外阴、肛周皮肤黏膜萎缩变薄、色素减退变白、局部瘙痒为病变特征，多发于青春期前、绝经期女性。LS易导致患者在性交、排便、骑车过程中阴部皮肤裂开，从而严重影响患者日常生活质量[1]。目前临床多使用药物治疗LS，他克莫司软膏属于钙调节神经磷酸酶抑制剂，因其具与局部免疫调节、抗炎及止痒等多重作用被广泛应用于临床治疗LS[2]，但研究表明，部分接受他克莫司治疗的LS患者疗效较差，长期使用难以避免不良反应的出现，且停药后易复发，影响患者预后[3]。因此需优化LS药物治疗方案，以期提高药物治疗的临床疗效。盐酸氨酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）是一种新型光化学疗法，已被广泛用于治疗尖锐湿疣、重度痤疮、皮肤癌前病变等皮肤病，且均取得较好疗效[4]。本研究通过探讨他克莫司联合ALA-PDT疗法对LS患者临床疗效、皮损面积及不良反应的影响，以期为临床LS的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月1日—2020年2月1日在我院接受诊治的外阴硬化萎缩性苔癣患者64例，按照随机数字表法分为对照组和观察组各32例。对照组：年龄 16～68岁，平均（42.67±15.26）岁，身体质量指数（BMI）18～27 kg/m2，平均（22.46±2.79）kg/m2，病程 2 个月～16 年，平均（32.63±13.72）个月；观察组：年龄 17～69 岁，平均（41.82±15.70）岁，BMI 17～27 kg/m2，平均（22.23±2.82）kg/m2，病程2个月～15年，平均（32.76±13.83）个月。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究经院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

纳入标准：①经临床症状、体征或检查确诊为LS女性患者[5]；②参与研究前2周未接受过其他药物治疗者；③临床病历资料完整者。排除标准：①严重肝、肾、心功能不全患者；②合并其他外阴皮肤病患者；③对研究药物过敏患者；④有其他免疫系统、肿瘤疾病患者；⑤外阴病理组织活检有癌变倾向或已有癌变者。

1.2 方法 对照组采用他克莫司治疗。外用0.1%他克莫司软膏[生产企业：安斯泰来制药（中国）有限公司；批准文号：国药准字J20140148；规格：10 g：10 mg]，外擦于局部皮损处，2次/d，治疗时间为3个月。观察组采用ALA-PDT联合他克莫司疗法。ALA-PDT治疗：指导患者取膀胱截石位，皮损处行常规消毒后，将盐酸氨酮戊酸散（ALA，批准文号：国药准字H20070027，生产企业：上海复旦张江生物医药股份有限公司，规格118 mg）与温敏凝胶基质配制成浓度为20%的新鲜凝胶，用无菌脱脂棉块浸湿后外敷于皮损及周围0.5 cm皮肤或黏膜上，遮光纸膜封包3～4 h，然后擦干。患者佩戴防护眼镜，用LED-IB型光动力治疗仪（武汉亚格光电技术有限公司），输出波长（633.0±10.0）nm，连续可调，垂射皮损局部，距离约10 cm，照射总能量80～100 J/cm2，以患者对光照能耐受为度，照射时间20～30 min/次，每2周治疗1次，共治疗6次，治疗时间为3个月。照射结束后用蘸有生理盐水的无菌纱布冷敷5 min，治疗后第2天，即开始外擦0.1%他克莫司软膏，他克莫司用法用量同对照组。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 依据《中医妇科学》[6]相关标准评价两组患者治疗后临床疗效。痊愈：外阴皮肤黏膜弹性和颜色恢复正常，皮肤无粗糙、隆起等，无外阴瘙痒及灼痛感；好转：皮肤弹性有所好转，皮肤黏膜为淡红色或白色，外阴及肛周局部瘙痒症状明显缓解或时而出现；无效：用药期间自觉症状反复，皮肤黏膜颜色无改善，且外阴及肛周瘙痒、灼痛感无明显变化。总有效率=（痊愈例数+好转例数）/总病例数×100%。

1.3.2 症状积分 根据患者外阴皮肤萎缩、白斑、瘙痒程度，进行症状评分[7]。每个症状得分范围0～3分，得分越高，表明患者症状越严重。

1.3.3 皮损面积 按照以下标准对2组患者皮损面积进行症状评分：0分为皮损面积无；1分为皮损面积直径≤2 cm；2分为皮损面积直径2～5 cm；3分为皮损面积直径≥5 cm。得分越高，表明患者皮损面积越大。

1.3.4 不良反应及复发情况 观察并记录2组患者不良反应及复发情况。不良反应包括疼痛、局部水肿等。并计算各组不良反应发生率、治疗结束后3个月复发率。

1.4 统计学分析 使用SPSS 20.0进行统计分析，计数资料采用χ2检验进行比较，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，比较采用 t检验，以 P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗效果比较 观察组治疗总有效率明显高于对照组（P<0.05），见表 1、图 1。

表1 2组治疗效果比较 例（%）

图1 患者皮损临床照片

2.2 2组治疗前后症状评分比较 治疗前，2组症状评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组萎缩、白斑、瘙痒症状评分均明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组（P<0.05），见表2。

表2 2组治疗前后症状评分比较 （分，±s）

表2 2组治疗前后症状评分比较 （分，±s）

注：与治疗前比较：*P<0.05。

组别 n 萎缩 白斑 瘙痒治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 38 0.65±0.76 0.25±0.12* 1.35±0.90 0.44±0.39* 2.14±0.88 0.67±0.52*对照组 38 0.67±0.81 0.37±0.20* 1.34±0.85 0.84±0.37* 2.17±0.72 1.16±0.49*t-0.102 -2.910 0.046 -4.209 -0.149 -3.879 P 0.919 0.005 0.963 0.000 0.882 0.000

2.3 2组治疗前后皮损面积积分比较 治疗前，2组皮损面积积分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组皮损面积积分明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组（P<0.05），见表3。

表3 2组治疗前后皮损面积积分比较 （分，±s）

表3 2组治疗前后皮损面积积分比较 （分，±s）

注：与治疗前比较：*P<0.05。

组别 n 治疗前 治疗后观察组 32 2.14±0.89 0.24±0.15*对照组 32 2.20±0.86 0.57±0.37*t-0.274 -4.676 P 0.785 0.000

2.4 2组不良反应及复发情况比较 观察组不良反应发生率、3个月复发率均明显低于对照组（P<0.05），见表 4。

表4 2组不良反应及复发情况比较 例（%）

3 讨论

LS是妇科临床较为常见的一种皮肤病，病变一般呈对称性，病灶常位于女性外生殖器小阴唇、大阴唇、阴蒂、阴唇后联合及肛周处皮肤。早期LS病变较轻，仅外阴皮肤出现象牙白或粉红色丘疹，晚期LS病变较重，皮肤变白、菲薄、皱缩、干燥，大小阴唇严重萎缩融合，常易导致患者排尿困难、性交不适，严重影响患者正常睡眠与日常生活质量[8]。LS的发病机制目前尚未完全阐释清楚，有研究发现可能与患者基因遗传、性激素缺乏、自身免疫异常、长期慢性炎性刺激、局部神经血管营养失调及代谢紊乱有关[9]。目前LS的治疗仍以药物治疗为主，以激素、免疫等药物促进循环为主要治疗方法。他克莫司软膏是钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，是一种外用免疫调节药物，可抑制机体T细胞内钙依赖性传导，从而抑制多种细胞因子和炎性介质的表达和释放，发挥局部免疫调节、抗炎及止痒等多重作用[10]。他克莫司软膏是临床治疗LS的常用药物，但研究表明，部分患者使用后出现的不良反应较大，且停药后复发率较高，导致该药物临床应用较为受限。

ALA-PDT是近几年发展起来的一种无创治疗技术，逐渐成为临床治疗LS的新趋势。ALA-PDT主要是采用半导体激光光动力作为PDT的激发光源，外源性的ALA作为光敏剂，经特定波长的光辐照作用于靶器官或细胞，使其发生光化学反应，高度选择性地作用于皮脂腺单位中，生成有杀伤作用的单线态氧、清除自由基以及细胞毒性物质，以杀死外阴部异常增生的细胞，并诱导局部T淋巴细胞凋亡，从而调控局部细胞免疫功能[11]。另外，ALAPDT还可影响细胞色素氧化酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶等多种代谢酶的活性，促进角质形成细胞的大量变性坏死，抑制外阴皮肤进一步恶变；此外，ALA-PDT经相应波长光激活后，能够选择性破坏阴部皮肤皮脂腺细胞，达到抑制皮脂腺分泌作用，降低病灶处炎性反应，抑制疾病进展，提高临床疗效，有效改善患者临床症状[12]。本研究结果发现，观察组治疗总有效率明显高于对照组，3个月复发率明显低于对照组；治疗后，观察组萎缩、白斑、瘙痒症状评分均明显低于治疗前和对照组。提示与单纯使用他克莫司软膏治疗相比，采用ALA-PDT联合他克莫司的疗法，更有利于改善LS患者临床症状，提高临床疗效，并降低患者LS复发率。

LS易引起患者阴部病损区皮肤变硬、萎缩菲薄、弹性降低、色素脱失，导致大、小阴唇处皮肤容易撕裂出血。据研究报道，患者阴部皮损面积越大，症状越严重，越易发展为外阴鳞状细胞癌[13]。本研究发现，治疗后，观察组皮损面积积分明显低于治疗前和对照组。提示与单纯使用他克莫司软膏治疗相比，采用ALA-PDT联合他克莫司的疗法，更有利于减小LS患者阴部皮损面积。这可能是因为ALAPDT光化学反应过程中生成的活性氧，可与多种生物大分子相互作用，杀伤增殖活跃的细胞和组织，达到治疗的目的[14]。同时，ALA-PDT可通过调节细胞骨架成分发生重构，以及增强细胞间黏附作用，使阴部皮肤外观恢复紧致。另外，ALA-PDT疗法能够改善局部皮损微循环，引起微血管闭塞，导致细胞缺血性死亡，促进皮损脱落。此外，ALA-PDT通过刺激成纤维细胞活性增加和合成阴部皮肤Ⅰ型、Ⅲ型胶原，从而增加皮肤弹性，增强治疗效果，减小LS患者阴部皮损面积[15]。本研究结果还发现，观察组不良反应发生率明显低于对照组。提示采用ALAPDT联合他克莫司治疗LS患者，效果安全可靠。

综上所述，采用ALA-PDT联合他克莫司治疗LS患者，可有效改善LS患者临床症状，减小阴部皮损面积，提高临床疗效，并降低患者疾病复发率，效果安全可靠。