简万均 蒋昌华 符宜龙 舒艾娅 郑春

脓毒症可导致多器官功能衰竭，短期死亡风险高[1]。目前诊断感染的金标准是采集血液、痰液及感染部位分泌液等进行微生物培养，但培养所需时间较长，时效性差。因此，早期进行危险分层，及时识别危重病人是改善其短期预后的关键。目前，针对脓毒症病人院内死亡相关因素已有大量报道，但均为对其预后危险因素的分析，涉及血糖、炎症因子、免疫营养、凝血功能、血浆蛋白、乳酸清除率(lactate clearance rate, LCR)[2]等。但单一指标在脓毒症病情严重程度及预后评估中的作用相对较小，其预测的准确率受限。本研究探讨老年脓毒症病人28 d死亡的危险因素并进一步构建预测模型，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年10月至2020年12月我院ICU收治的637例老年脓毒症病人的临床资料。纳入标准：(1)脓毒症的诊断参照2017年版国际指南[3]；(2)年龄≥60岁；(3)入住ICU时间超过48 h；(4)临床资料及预后信息完整。排除标准：(1)严重创伤、既往有器官移植史者；(2)长期应用免疫抑制剂或慢性感染者；(3)入院24 h内死亡者；(4)有血液系统疾病或肿瘤病人；(5)病人或家属放弃治疗者。

1.2 资料收集

1.2.1 基本资料：通过电子病历系统，收集病人年龄、性别、既往病史、原发疾病等。

1.2.2 生命特征指标：入院时血压、心率、呼吸频率等。

1.2.3 血液学指标：入院2 h内完成样本采集，并送检。(1)炎症指标：降钙素原(procalcitonin, PCT)、中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、WBC；(2)凝血功能：PLT、纤维蛋白原(fibrinogen, Fib)、D-二聚体(D-Dimer, D-D)、国际标准化比值(international normalized ratio, INR)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)；(3)肝肾功能：总胆红素(total bilirubin, TBiL)、血肌酐(serum creatinine, Scr)；(4)其他：LCR、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)、UA、预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)等。

1.2.4 系统评分：根据上述测定的血液学指标及病人一般资料计算APACHE Ⅱ评分、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA)。

1.3 研究终点 本研究终点为脓毒症病人28 d预后情况，分为存活、死亡。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析老年脓毒症病人28 d死亡的危险因素，并构建预测模型。采用ROC曲线对模型的预测价值进行验证，AUC<0.6为预测价值较低，0.6～0.8为预测价值中等，>0.8为预测价值较高。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存结果 637例老年脓毒症病人年龄60～82岁，平均(71.3±10.8)岁。28 d死亡130例，病死率为20.41%。

2.2 2组一般资料比较 死亡组年龄>70岁、合并糖尿病比例高于存活组(P<0.05)，入院时心率较存活组高(P<0.05)。见表1。

表1 2组基线资料及临床特征比较(n，%)

2.3 2组血液学指标及系统评分比较 死亡组PCT、NLR、PT、APTT、Scr、NGAL、UA、APACHE Ⅱ、SOFA评分高于存活组，LCR、PNI低于存活组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组血液学指标及系统评分比较

2.4 老年脓毒症病人28 d 死亡的多因素分析 以脓毒症病人的预后为因变量，上述差异具有统计学意义的指标为自变量(连续变量按中位数转化为二分类变量)进行多因素Logistic回归分析，结果显示入院时NLR>17.50、APACHE Ⅱ>22.75分、NGAL>535.29 ng/mL、APTT>39.05 s是老年脓毒症病人28 d死亡的危险因素，LCR>25.36%是其保护因素。见表3。

表3 脓毒症病人28 d死亡影响因素的多因素Logistic回归分析

2.5 预测模型 根据Logistic回归结果建立回归方程：logit(P)=0.237+0.402(NLR)+0.608(APACHE Ⅱ)+ 0.258(NGAL)+ 0.359(APTT)-0.568(LCR)，由于自变量均为分类变量，分别赋值0或1。使用Predict Pre1命令将回归方程拟合为一个新变量Y，即Y=0.237+0.402(NLR)+0.608(APACHE Ⅱ)+ 0.258(NGAL)+ 0.359(APTT)-0.568(LCR)。ROC曲线分析显示，Y预测脓毒症病人28 d死亡的AUC为0.878(95%CI:0.802～0.935,P<0.001)，准确率为80.85%，灵敏度为83.85%，特异度为80.08%，临界值为0.767。进一步选取四川省内江市第一人民医院2012年10月至2021年1月ICU诊治的829例脓毒症病人(28 d死亡140例、存活689例)进行外部验证。ROC曲线分析显示，Y预测脓毒症病人28 d死亡的AUC为0.856(95%CI:0.793～0.921,P<0.001)，准确率为80.22%，灵敏度为80.71%，特异度为80.12%。见图1。

图1 预测模型预测脓毒症病人死亡的内部验证和外部验证结果

2.6 个体风险预测 由回归方程可知，P=1/(1+e-Y)。随机抽取1例病人，根据其临床资料，经计算P=0.665，小于临界值0.767，可认为在准确率为80.85%的情况下，该病人28 d不会出现死亡。

3 讨论

近年来，随着新型抗菌药物的不断研发，脓毒症病人的预后有所改善，但短期死亡风险仍居高不下。脓毒症是ICU病人死亡的主要原因。既往报道中，脓毒症病人短期死亡率约为17.00%～70.75%[4-5]，但不同研究差异较大。本回顾性研究分析结果显示，老年脓毒症病人28 d病死率为20.41%。提示脓毒症病人短期预后不容乐观，应引起医护人员高度重视。

本研究结果显示，入院时NLR>17.50、APACHE Ⅱ>22.75分、NGAL>535.29 ng/mL、APTT>39.05 s是老年脓毒症病人28 d死亡的危险因素，LCR>25.36%是其保护因素。NLR是新型炎症反应标志物，与CRP、PCT等常规炎症因子相比，具有灵敏度高、受病人自身因素干扰少的优势。脓毒症能诱导淋巴细胞凋亡，表现为免疫抑制状态，综合表现为NLR升高[6]。特别是脓毒症后期，失控的炎症反应持续放大，NLR持续升高，引发炎症瀑布，导致多器官功能衰竭。NLR获取方便快捷，价格低廉，已广泛用于脓毒症预后评估。刘亚楠等[7]的研究显示，NLR与脓毒症病人病变严重程度有关，且可预测病人7 d死亡风险。APACHE Ⅱ是临床广泛应用的危重病病情评估系统，可客观、准确、快速预测病情变化。既往报道显示，随着脓毒症病情加重，APACHE Ⅱ评分逐渐升高[8]。NGAL可与基质金属蛋白酶(MMP)-9结合，降解基质，加剧炎症损伤，并造成感染扩散。早期研究认为，NGAL与脓毒症病人急性肾损伤关系密切[9]。本研究结果发现，入院时NGAL>535.29 ng/mL的老年脓毒症病人28 d死亡风险增高29%。可能原因为：NGAL通过反映脓毒症病人肾损伤、心力衰竭，进而提示病人死亡风险。血乳酸是无氧糖酵解的中间产物，其水平升高使机体无法通过三羧酸循环获取能量，提示处于缺氧状态。LCR反映机体对乳酸的清除能力，该值降低提示机体的缺氧已较严重，代偿能力不足，与预后关系密切。廖继旸等[10]的Meta分析表明，根据LCR变化指导脓毒症病人液体复苏，能提高病人生存率。在脓毒症早期，凝血系统即可过度活化，持续的炎症反应又可进一步反馈性上调凝血功能，进而导致血小板过度消耗及凝血时间延长，随后病情发展为以微血栓形成与广泛出血为表现的凝血异常。谢醒文等[11]研究发现，凝血功能异常与APACHE Ⅱ评分呈正相关，凝血异常越严重，APACHE Ⅱ评分及病死率越高。APTT延长一方面提示凝血因子的耗竭，另一方面预示微血栓的形成，因而可预测脓毒症预后[12]。

在缺乏特效治疗方案的前提下，对脓毒症病人迅速作出病情诊断，早期识别高危病人，进而采取针对性治疗极为重要。相对单一指标，预测模型能相对准确、高效地预测脓毒症病人的死亡风险。目前，尚未见脓毒症病人预后模型的相关研究。本研究在多因素Logistic回归分析筛选的自变量的基础上，进一步构建了老年脓毒症病人28 d死亡的预测模型。经内部验证和外部验证，均具有较高的预测价值(AUC为0.878、0.856)。根据病人的临床资料，可快速判断出其短期死亡的风险，进而指导对重症病人进行更及时的救治。

本研究创新性：(1)首次构建老年脓毒症病人预后的风险模型；(2)经外部验证和内部验证，模型稳定性较好。本研究局限性：(1)为单中心回顾性分析，结果可能存在偏倚；(2)对模型的验证仅采用ROC曲线，较单一；(3)对远期预后的预测作用需进一步验证。

综上，NLR、APACHE Ⅱ评分、NGAL升高，APTT延长是老年脓毒症28 d死亡的危险因素，LCR升高是其保护因素。据此构建的风险模型可能预测病人短期死亡的风险，且上述指标均易获取，具有一定的临床应用价值。