童洪杰 潘飞艳 邵兴 张晓玲 倪红英 陈琨 范昊哲

由于疾病严重、制动、使用激素等因素影响，许多收住ICU的患者会出现骨质流失[1-2]。骨质流失会继发性引起患者骨质疏松，进而增加骨折风险。然而，在诊治过程中骨骼的健康常被临床医务工作者忽略。有研究表明，危重症期间患者的骨代谢指标会明显升高，13%～27%骨质疏松在病理性骨折发生后才被发现[3]。一旦发生骨折，会在很大程度上降低患者的生活质量，进一步增加医疗负担。因此，了解这类患者的骨骼健康状况，明确造成骨质流失的相关危险因素，以便后期干预和治疗是疾病诊疗过程中的重要内容。基于此，笔者通过探索患者骨质流失的独立危险因素，旨在为临床治疗和干预提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2019年7月至2021年7月收住浙江大学医学院附属金华医院ICU的重症患者101例，其中男55例，女46例。纳入标准：（1）首次收住ICU；（2）预计患者能转科或出院；（3）患者或家属签署知情同意书。排除标准：（1）各种原因引起的烧伤；（2）目前正在服用骨质疏松治疗药物；（3）甲状旁腺功能异常；（4）终末期肿瘤；（5）家属不愿意签署知情同意书；（6）有长期服用激素病史；（7）腕关节畸形或截肢；（8）怀孕；（9）神经肌肉疾病。本研究经本院医学伦理委员会批准（2018-183-001）。

1.2 方法 采用超声骨密度仪（Sunlight Omnisense 7000S/8000S）对患者骨密度进行测定。取患者的右前臂中下三分之一处进行超声骨密度测量，记录患者的超声波传播速度（speed of ultrasound，SOS）以及T值。

所有患者在收入ICU时进行第1次骨密度检测，出ICU时进行第2次骨密度检测，比较2次骨密度检测结果的变化。患者T值下降＞10%被认为是存在骨质流失[4]。根据患者是否发生骨质流失，将患者分为流失组和对照组。记录两组患者年龄、主要诊断、入ICU时氧合指数、住ICU期间是否行连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT）、入ICU时序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment,SOFA）、总机械通气时间、总住ICU时间、入ICU时实验室检查等指标进行单因素和多因素logistic回归分析,寻找造成患者骨质流失的危险因素。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，配对资料比较采用两独立样本配对t检验；非正态分布的计量资料以M（P25,P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，配对资料比较采用Wilcoxon检验；计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素和多因素logistic回归进行危险因素筛查，先进行单因素logistic回归分析，将P＜0.2的因素纳入多因素logistic回归分析，采用enter法进行筛选，并同时进行交互性检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料的比较 发生骨质流失患者48例（流失组），未发生骨质流失患者53例（对照组）。流失组患者年龄较对照组大，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者性别、主要诊断构成方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），表明性别和不同的疾病对患者骨质流失影响不大。流失组入ICU氧合指数低于对照组，入ICU时SOFA评分、住ICU期间行CRRT比例、机械通气时间、总住ICU时间方面均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

2.2 患者入ICU时实验室检查指标的比较 两组患者在入ICU时钙离子、降钙素原（PCT）、血小板、胆红素、白蛋白、肌酐水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），流失组入ICU时血白细胞计数水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者入ICU时的实验室检查指标比较

2.3 两组患者骨密度检查结果比较以及危险因素分析 两组患者住ICU期间均出现一定程度的骨质流失，但流失组患者骨质流失更为明显，见表3。单因素logistic回归发现引起患者骨质流失的危险因素有高龄、入ICU时氧合指数低、住ICU期间行CRRT治疗、入ICU时SOFA评分高、总机械通气时间长、总住ICU时间长以及入ICU时血白细胞计数增高，见表4。多因素logistic回归发现引起患者骨质流失的独立危险因素有高龄、入ICU时氧合指数低、住ICU期间行CRRT治疗、入ICU时SOFA评分高以及入ICU时血白细胞计数增高，交互性检验表明住ICU时间与机械通气时间不存在交互作用，SOFA评分与血白细胞计数、氧合指数、CRRT之间不存在交互作用（P＞0.05），见表5。

表3 两组患者入出ICU前后的骨密度检查结果比较

表4 骨质流失相关危险因素的单因素logistic回归分析

表5 骨质流失相关危险因素的多因素logistic回归分析

3 讨论

本研究发现，重症患者骨质流失的发生比例较高。对于重症患者而言，性别和不同疾病对患者骨质流失的影响不大。引起重症患者骨质流失相关的危险因素有高龄、入ICU时氧合指数低、总住ICU期间进行CRRT治疗、入ICU时SOFA评分高以及血白细胞计数增高，这与Orford等[2]研究结果一致。他们研究认为很多重症患者在住ICU之后的很长时间内都会经历骨量的下降，相对于一般患者，这些患者的骨折风险明显增高。Rawal等[5]研究也发现，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）患者在入ICU以后很快会出现急性骨密度下降，相较于非ARDS的患者，这类患者骨质风险增加了19.4%，与骨质流失的相关危险因素有氧合指数低、钙离子低和脏器功能衰竭。

由于危重症患者疾病的特殊性以及双能X线骨密度检查的局限性，重症患者骨质流失方面的研究并不多。超声医学的发展使得在床旁进行骨密度检查成为可能。本研究发现，高龄、入ICU时氧合指数低、住ICU期间行CRRT治疗、入ICU时SOFA评分高、入ICU时血白细胞计数增高患者发生骨质流失的风险更高，为后续的干预以及治疗方案的选择提供了依据。重症医学是以抢救生命和脏器功能支持为首要任务的学科，多年来，大部分学者都关注于抢救成功率的提高、患者脏器功能的改善以及治疗策略的优化，而患者骨骼健康常被忽略。但如今越来越多的证据表明，危重病对患者骨骼的健康会产生深远的影响[6-7]。危重病与患者骨量的快速流失有关，可以导致继发性的骨量减少和骨质疏松症。有学者认为炎症、神经内分泌应激反应、制动、维生素D缺乏（尤其是长期住院者）、营养不良、肠道微生物群失调（抗生素引起）以及激素、儿茶酚胺或利尿剂等药物是患者危重病期间引起骨质流失的潜在危险因素[1,8]。但这些均是基于专家的意见或者其他病种的推断，目前尚需要更高级别的证据给予支持。

重症患者的骨质流失受很多因素影响。随着年龄的增长，患者代谢率降低，激素水平也较前改变，矿物质的吸收也较前下降，因此年龄的增加会导致患者更容易出现骨质流失[9]，这在非危重症患者中也一样。在氧合指数方面，笔者发现患者的骨质流失与氧合指数相关，氧合指数低的患者相对于氧合指数高的患者更容易发生骨质流失，且流失程度也更明显。氧合指数下降往往发生在ARDS的患者，这类患者往往存在炎症指标的升高，例如：IL-6、TNF-α等，这些因子会导致破骨细胞的激活，加快骨的再吸收，使钙从骨储存进入血液循环，从而导致骨骼健康的破坏[10-13]。本研究中，流失组患者血白细胞计数较对照组明显升高，这也从另一面说明了骨质流失可能有一部分原因是炎症因子造成的。这也与另一项研究的结论相符合，他们认为炎症因子升高会激活RANKL通路，进而增加破骨细胞的产生[14]，导致骨质流失。白细胞计数升高往往是患者感染之后炎症因子刺激的结果，白细胞计数水平在一定程度上反应了炎症水平。在ICU，许多患者存在感染，甚至很多是因为脓毒血症、感染性休克而收住ICU的。因此，这可能也是患者骨质流失比例较高的原因。

越来越多的证据表明危重病是造成患者骨质流失的重要因素[6-7,15]。SOFA评分是患者疾病危重程度的评分，SOFA评分越高患者的病情越危重，骨骼的健康自然更容易受到影响。Puthucheary等[16]研究发现，多器官功能衰竭的患者，由于蛋白质合成和降解的失衡，在入院后前3天就会观察到一定程度的骨质流失。这是由于线粒体含量和功能降低、钙稳态和钙通道异常以及脂质毒性引起的。另一方面，多器官功能衰竭的患者往往伴随着高代谢状态，废用性的功能障碍会导致骨骼的正常功能受损[5,15]，骨骼的健康也会受到严重影响。除了患者疾病本身的严重程度以外，住ICU期间接受CRRT治疗也是一个重要的危险因素，进行CRRT治疗的原因一般是各种原因引起的急性或慢性肾功能衰竭，这类患者往往伴有电解质的紊乱，内环境稳态的破坏，内环境的稳态对患者的正常代谢十分重要，稳态的打破会对矿物质的吸收造成严重影响。特别是在那些枸橼酸抗凝的患者，CRRT过程中容易出现钙离子浓度的改变，更容易影响患者的骨质代谢。另一方面是维生素D的吸收，肾功能不全的患者维生素D吸收障碍，导致小肠黏膜上皮细胞对钙的吸收减少，黏膜细胞对镁、磷的吸收减少，从而使得骨盐的沉积和骨的形成与钙化受影响[17]。Dey等[18]研究也表明接受CRRT治疗的患者骨折风险至少是未接受治疗患者的两倍，但CRRT造成骨质流失的机制有待进一步研究。尽管在多因素logisitc回归分析表明长时间住ICU与骨质流失之间并无统计学差异，但临床上，患者住ICU时间越长，更容易造成废用性功能丧失，骨骼的健康更容易受影响。此外，尽管本研究结果表明机械通气时间与骨质流失之间的关联无统计学差异，笔者认为这可能是样本量不足造成的。一方面机械通气的患者往往需要镇静、镇痛，导致患者长期的制动，时间越长活动量越少，骨质越容易流失。另一方面，这类患者更容易存在氧的代谢障碍，体外证据表明缺氧对骨骼生理健康是有害的，并且对成骨细胞的形成有抑制作用[19]。Orford等[7]研究也发现机械通气时间＞24 h的患者，骨质流失的发生率很高，但对于其病理生理原因未进行解释。结合Dandajena等[20]研究，他们认为这可能跟破骨细胞形成的激活增强作用有关。

本研究也存在一定的局限性。首先，由于这些患者使用激素的比例很少，本研究未评估激素对患者骨质流失的影响，而在其他研究发现，激素的使用是造成患者骨质流失的重要因素[21]。其次，本研究样本量较小，可能造成结果的稳健性下降。最后，本研究未评价骨质流失治疗的效果，例如营养支持治疗患者骨质流失是否减少，早期康复是否能改善骨质流失等。

综上所述，收住ICU的患者骨质流失的发生率比较高，与骨质流失相关的危险因素有高龄、入ICU氧合指数低、住ICU期间进行CRRT治疗、入ICU时SOFA评分高以及入ICU时血白细胞计数增高有关联。