李芳 邓跃毅 王蔚琼

(上海中医药大学附属龙华医院肾病科，上海 200032)

老年维持性血液透析(MHD)患者肾脏生成1，25-二羟维生素D3(1，25-(OH)2D3)减少导致低钙血症。尿磷排出减少出现高磷血症，进一步抑制1，25-(OH)2D3合成，加重低钙血症。甲状旁腺代偿性分泌更多的甲状旁腺激素(PTH)以维持血钙〔1〕，导致继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)。当出现持续高PTH、高磷或高钙血症，对药物、MHD、饮食管理等治疗无效时，就会发生难治性SHPT〔2〕，严重影响患者的生活质量，具有致残性、致死性。MHD患者中10%～30%会进展成难治性的SHPT〔3〕。碱性磷酸酶(ALP)属磷酸单酯水解酶，广泛分布于人体组织和体液，由骨细胞、肝产生，经胆汁排入肠道。有研究表明甲状旁腺切除术(PTX)前高血清骨ALP(BALP) 是MHD并发SHPT患者术后骨饥饿综合征(HBS)的独立预测因素〔4〕。对于ALP是否为难治性SHPT的独立危险因素尚未完全阐明。本研究旨在探讨老年MHD患者并发难治性SHPT的危险因素以及血清ALP与其相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为横断面研究，选择2020年5～6月上海中医药大学附属龙华医院血液净化中心MHD老年患者156例，根据是否并发难治性SHPT分为难治组 (39例) 和非难治组 (117例)，难治性SHPT诊断标准：参照日本透析治疗协会2008年发布的难治性SHPT诊断标准〔2〕，对于重度甲状旁腺功能亢进症，血清全段PTH(iPTH)持续高值>500 pg/ml、合并高磷血症 (血清磷>1.938 mmol/L)和(或)高钙血症(血清钙>2.5 mmol/L)且药物、MHD等治疗无效的患者。纳入标准①年龄≥60岁；②血液透析≥3个月；③临床资料完整。排除标准：①原发性甲状旁腺功能亢进症者；②合并严重肝、脑等器官病变及功能障碍者；③合并严重感染和危及生命的并发症。

1.2方法 (1) 基本资料：姓名、性别、年龄、糖尿病史、冠心病史、脑梗死病史、透析龄；(2) 实验室资料：血红蛋白(Hb)、铁蛋白、降钙素、白蛋白、ALP、肌酐、尿素氮、尿酸、肾小球滤过滤(eGFR)、钙、无机磷、钾、钠、氯、镁、二氧化碳结合力(CO2CP)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、同型半胱氨酸(Hcy)、B型钠尿肽(BNP)、PTH、25羟维生素D(25(OH)D)、不饱和铁结合力(UIBC)、血清铁、血清总铁结合力(TIBC)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、叶酸、维生素B12。

1.3统计学方法 采用SPSS24.0软件进行t检验、秩和检验、χ2检验、Fisher确切概率法、多因素二元Logistic回归、Spearman等级相关分析。

2 结 果

2.1老年MHD患者并发难治性SHPT单因素分析 两组脑梗死史、降钙素、ALP、无机磷、PTH、UIBC差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2老年MHD患者并发难治性SHPT多因素logistic回归分析 ALP、肌酐、无机磷、UIBC是老年MHD患者并发难治性SHPT的独立危险因素。见表2。

2.3老年MHD并发难治性SHPT患者不同严重程度比较 根据PTH水平，将老年MHD患者并发难治性SHPT分为两组，轻度组PTH<800 pg/ml，重度组PTH ≥ 800 pg/ml。两组总例数39例 (因总例数<40例，对于两组性别、糖尿病史、冠心病史、脑梗死史比较采用Fisher确切概率法)，两组ALP差异有统计学意义 (P<0.05)，见表3。

表1 老年MHD患者并发难治性SHPT单因素分析〔M(P25，P75)〕

表2 老年MHD患者并发难治性SHPT多因素Logistic回归分析

表3 老年MHD并发难治性SHPT不同严重程度比较〔M(P25，P75)〕

续表3 老年MHD并发难治性SHPT不同严重程度比较〔M(P25，P75)〕

2.4ALP与老年MHD患者并发难治性SHPT的相关性 ALP与老年MHD患者并发难治性SHPT正相关(r=0.401，P<0.001)；ALP与难治性SHPT严重程度正相关(r=0.337，P=0.036)；ALP与PTH正相关(r=0.449，P<0.001)，见图1。

图1 ALP与PTH的相关性

2.5不同模型中是否联合ALP预测老年MHD患者并发难治性SHPT的ROC曲线 结合不同临床指标建立3个不同的模型，采用ROC曲线联合诊断显示当加入ALP这个因素后，ROC曲线下面积均大于没有增加ALP的因素。认为ALP可以提高对老年MHD患者并发难治性SHPT的诊断。与其他两个模型相比，模型3中联合的指标最多，曲线下面积最大。见表4、图2。

表4 不同模型预测老年MHD并发难治性SHPT的ROC曲线下面积及95%CI

图2 模型1，2，3预测老年MHD并发难治性SHPT的ROC曲线

3 讨 论

随着MHD技术的不断成熟与发展，终末期肾脏病患者的生存时间逐渐延长。老年MHD患者中常见SHPT，与许多不良后果(包括死亡率等)相关〔5〕，其代表机体对肾功能下降引起的钙、磷、维生素D代谢动态平衡紊乱的适应性和终末期适应性反应。SHPT会导致心血管和血管外钙化，并与心血管疾病发病率及全因死亡率过高的风险增加直接相关〔6〕。大多数老年MHD患者并发难治性SHPT的发病率呈逐年上升趋势，严重影响患者生活质量。尽管接受了治疗，仍有一部分患者转为难治性SHPT〔7〕。难治性SHPT易导致血管损伤、心脑血管事件风险〔8〕，高磷血症和全身炎症会加重血管钙化〔9〕。血管钙化易产生动脉粥样硬化从而易导致各处脑动脉狭窄或闭塞性病变，血小板和纤维素等血液中有形成分随后黏附、聚集、沉积形成血栓，而血栓脱落形成栓子可阻塞远端动脉导致脑梗死。对于老年MHD患者应定期对心脑血管进行检查，尤其是合并难治性SHPT患者，避免心脑血管事件的发生。降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)分泌的一种多肽激素，抑制破骨细胞的生成，增强成骨过程，使骨组织释放的钙盐减少，促进骨盐沉积；增加尿磷，降低血钙和血磷，抑制肾小管对钙、磷的重吸收。降钙素的合成和分泌受血钙浓度的影响，SHPT患者血钙浓度降低时，降钙素的分泌也随之减少，导致高钙和高磷血症，加重难治性SHPT的发生。有研究显示通过细胞外钙的微小变化激活甲状旁腺钙敏感受体(CAR)调节降钙素分泌，可抑制PTH分泌的敏感性〔10〕。

ALP广泛分布于人体组织和体液，以骨、肝、乳腺、小肠、肾中含量较高，其大部分由骨细胞产生，小部分来自肝，经胆汁排入肠道。老年MHD患者易出现低钙、高磷、高PTH血症，有研究显示低钙血症与血清ALP有关〔11〕，难治性SHPT患者由于维生素D受体的抵抗，导致血清ALP升高〔12〕，高血清ALP易加重患者的低钙血症。有研究显示难治性SHPT患者PTX前高血清ALP水平是术后HBS的主要危险因素，高血清ALP独立预测HBS的发生及其严重程度〔13～15〕，所以高血清ALP易导致低钙的发生，从而刺激甲状旁腺分泌更多的PTH，从而导致老年MHD患者更易并发难治性SHPT。有研究显示BALP在血管钙化的发病机制中起着至关重要的作用，是钙磷代谢和骨转换的生物标志物〔16～18〕，老年MHD患者BALP与PTH呈正相关，难治性SHPT患者BALP显著增高〔19，20〕。