晏莉 鲍敏 何芳 叶虹 万心星 喻业安

(武汉市第三医院 1呼吸与危重症医学科，湖北 武汉 430060；2肾内科)

老年人群的支气管哮喘(BA)患病率为4.7%～7.0%〔1〕，但由于症状不典型且缺乏对疾病的主观认识，其真实患病率被极大的低估〔2〕，而且老年哮喘患者因此急诊和住院的比例较高，其哮喘相关死亡率比年轻患者高出14倍〔3〕。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是另一种在老年人中发病率较高的疾病，其发病率约为29%〔4〕，且与肥胖、高血压、糖尿病等有极高的共患病率〔5〕。而在BA-OSA重叠综合征(BOOS)中，两种疾病彼此互为因果，形成恶性循环，严重危害老年人身心健康〔6〕。近年来，25羟基维生素D〔25(OH)D〕与上述两种疾病的关联屡见报道，维生素D缺乏在BA及OSA中更为常见，且与肺功能的恶化有关〔7,8〕,且高25(OH)D水平与BA及OSA患者的肺功能改善有关〔9,10〕。然而，血清25(OH)D水平与BOOS的关系仍不明确。本研究旨在探讨老年患者血清25(OH)D水平与BOOS病情的相关性。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析武汉市第三医院2018年9月至2021年4月的住院患者，同期选取50名健康体检者作为对照组，BA 54例、OSA 77例、BOOS 65例〔11,12〕，纳入标准：年龄>60岁，使用吸入型糖皮质激素布地奈德，肝肾功能无明显异常，未合并内分泌系统疾病或肾病等可能影响血清维生素D水平者，无营养不良或慢性消耗性疾病，非恶性肿瘤患者，3个月内未服用维生素D。所有受试者签署知情同意书，且医院伦理委员会批准。

1.2肺功能测试 采用美国康尔福盛肺功能仪(CareFusion Germany 234 GmbH)检测患者肺功能相关指标〔用力肺活量(FVC)、1 s用力呼气容积(FEV1)、FVC测试25%～75%呼吸量(FEF25～75)、最大呼吸流量(PEF)〕。

1.3多导睡眠图(PSG)监测 嘱患者禁止服用兴奋性饮料如酒精、浓茶及咖啡，停止使用镇静剂及安眠药1 d后，次日22∶00 至第2日早晨7∶00使用澳大利亚瑞思迈睡眠记录系统(ResMed ApneaLink Air)进行睡眠监测，记录呼吸暂停低通气指数(AHI)、夜间最低氧饱和度(LSaO2)、夜间平均氧饱和度(MSaO2)、血氧饱和度<90%占监测总时间的百分比(Ts 90%)。根据AHI水平将BOOS患者分为轻度(AHI≤15次/h)和中重度(AHI>15次/h)。

1.4病情控制评估 使用改良英国MRC呼吸困难指数评分问卷(mMRC)〔13〕评估BA和BOOS患者的呼吸困难严重程度，0～4分表明患者呼吸困难依次加重；使用Epworth 嗜睡量表(ESS)〔14〕评估OSA和BOOS患者的病情控制情况，该量表由8个问题组成，总分0～24分，分数越高表明患者白天嗜睡越严重；使用哮喘控制测试(ACT)〔15〕评估BA和BOOS患者的病情控制情况，该测试由5个问题组成，每个问题1～5分，总分5～25分，得分越高说明病情控制越好。同时记录BA和BOOS患者的激素使用情况，吸入布地奈德200～400 μg/d为低剂量激素使用，401～800 μg/d为中剂量激素使用，>800 μg/d为高剂量激素使用。

1.5血清维生素D测定 清晨采集受试者空腹全血5 ml，离心分离血清待检。使用酶联免疫吸附试验维生素D检测试剂盒(上海信裕生物科技有限公司xyS509Ge)检测血清25(OH)D水平。

1.6统计学方法 采用SPSS21.0软件进行方差分析、χ2检验、Pearson相关分析及Logistic回归分析。

2 结 果

2.14组基线资料比较 4组年龄、性别、体重指数(BMI)、病程无统计学差异(P>0.05)，而OSA组及BOOS组颈围明显大于对照组及BA组(P<0.05),见表1。

2.2各组血清25(OH)D水平比较 对照组、BA组、OSA组、BOOS组血清25(OH)D水平〔(24.3±2.8)、(19.6±4.3)、(17.7±3.9)、(16.5±3.3)ng/ml〕有统计学差异(F=49.03，P<0.01)；低、中、高剂量激素使用组间血清25(OH)D水平〔(21.6±2.6)、(19.5±2.1)、(17.9±2.3)ng/ml〕有统计学差异(P<0.01)。

2.3患者血清25(OH)D水平与病情控制的相关性分析 患者血清25(OH)D水平与mMRC、ACT、ESS相关(r=-0.70、0.67、-0.64，P=0.002、0.010、0.030)。

2.4相关因素和BOOS病情的单因素分析 中重度患者年龄、病程、颈围、mMRC评分、ESS评分显著高于轻度患者，而ACT评分、LSaO2、MSaO2、25(OH)D显著低于轻度患者(P<0.01)，见表2。

表1 4组基线资料比较

表2 不同BOOS病情患者单因素分析

2.4不同因素与BOOS病情的多因素Logistic回归分析 由于LSaO2与MSaO2之间，mMRC评分和ACT评分之间存在多重共线性,故变量中未纳入mMRC评分及MSaO2,以BOOS病情为因变量，以年龄(1=>68.0岁，0=≤68.0岁)、病程(1=>22.7年，0=≤22.7年)、颈围(1=>36.2 cm，0=≤36.2 cm)、ESS评分(1=>16分，0=≤16分)、ACT评分(1=>12分，0=≤12分)、LSaO2(1=>81.1%，0=≤81.2%)、25(OH)D(1=>5.8%，0=≤5.8%)为自变量，Logistic回归分析显示年龄、病程、颈围、ESS评分是BOOS的危险因素，而ACT评分、LSaO2、25(OH)D是其保护因素，见表3。

表3 不同因素与BOOS病情的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

BA和OSA都是老年人常见的呼吸系统疾病,其临床特征有共同之处，BA的特点是早上或晚上症状加重，而OSA的特点是睡眠期间反复上呼吸道阻塞。大量研究证实，BOOS患者夜间睡眠时存在不同程度的高碳酸血症和低氧血症，导致气道高反应性和支气管炎症增加，从而促进疾病的进一步发展，增加治疗难度〔16〕。在年轻患者中的研究明确了OSA在BA控制中的作用,使用持续气道正压通气治疗OSA可改善BA症状、峰值流速和生活质量,提示两者在病理生理学机制上存在交叉〔17,18〕。

低氧环境下人体的糖异生增强，谷氨酸和天冬酰胺可以转化为α-酮戊二酸来替补柠檬酸循环，从而降低生酮氨基酸的水平，进而导致脂质合成受阻，作为固醇类激素的25(OH)D合成也可能受此通路调节〔19〕，此外，OSA还可造成细胞因子如白细胞介素(IL)17和IL8的代谢紊乱〔20，21〕，由此可推测BOOS患者的低氧状态可能是其血清25(OH)D水平降低的原因。另一方面，维生素 D 受体和控制其激活和降解的酶在大脑的几个参与睡眠调节的区域中表达，其中包括参与调节人类昼夜节律和睡眠的激素的调控区域，这能解释维生素D水平与睡眠质量的改变有关〔22〕。25(OH)D与糖皮质激素之间存在信号转导通路相互作用，糖皮质激素直接下调并抑制25(OH)D受体表达及向细胞核移位〔23〕。

本文分析发现，年龄、病程、颈围、ESS评分是BOOS的危险因素，而ACT评分、LSaO2、25(OH)D是其保护因素，颈围粗患者舌头肥大，上呼吸道脂肪组织增厚，导致气道狭窄，容易增加气道反应性和气道炎症，从而诱发哮喘和呼吸暂停〔24〕，而随着哮喘合并OSA低通气综合征的加重，患者出现更严重的缺氧症状，导致包括LSaO2在内的肺功能下降。而Ts 90%未出现相关性可能与我们研究的样本量较小或缺氧发生在非夜间有关。

然而，国外研究显示BOOS病情进展与性别及BMI也关系紧密，在本研究中未发现这种相关性，推测这可能与人种差异相关〔25〕，既往有学者指出BOOS有很强的遗传变异性，且欧美人群与亚洲人群户外运动及日照时间的不同也可能造成这种差异〔26〕。本研究局限性主要在于受本中心规模所限，未进行样本量计算，有待接下来的研究进一步补充。

综上，血清25(OH)D水平与老年BOOS患者病情有关，患者肺病情越重，血清维生素D水平越低，且年龄、病程、颈围、ESS评分是BOOS的危险因素，而ACT评分、LSaO2、25(OH)D是其保护因素。