林 芃

复方丹参滴丸对老年颈动脉粥样硬化患者金属蛋白酶的影响

林 芃

（广西医科大学第一附属医院，广西 南宁 530022）

目的：分析复方丹参滴丸对老年颈动脉粥样硬化患者金属蛋白酶的影响。方法：选择广西医科大学第一附属医院老年病学门诊接诊的63例老年颈动脉粥样硬化患者作为研究主体，接诊过程中，以随机数字表法对患者进行分组，28例分到对照组，35例分到研究组，对照组采用常规西医治疗，研究组在常规西医治疗的基础上增加复方丹参滴丸治疗，对比两组患者治疗前后的可溶性血管细胞黏附分子1（SVCAM-1）、可溶性细胞间黏附分子（SLCAM-1）等细胞黏附分子水平、血小板最大聚集率（PAGM）、基质金属蛋白酶-2（MMP2）、基质金属蛋白酶-9（MMP9）等金属蛋白酶水平、治疗期间的不良反应发生率及治疗总有效率。结果：治疗前，两组患者SVCAM-1、SLCAM-1等细胞黏附分子水平、PAGM、MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平对比均无显著差异（＞0.05），治疗6个月后，研究组患者SVCAM-1、SLCAM-1等细胞黏附分子水平、PAGM、MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平均显著低于对照组，研究组患者治疗总有效率显著高于对照组，两组对比具有统计学意义（＜0.05）；研究组患者治疗期间的不良反应发生率略低于对照组，两组间对比无统计学意义（＞0.05）。结论：复方丹参滴丸治疗老年颈动脉粥样硬化的效果显著，不仅能有效改善细胞黏附分子、金属蛋白酶水平及血小板最大聚集率，还能提升其治疗效果，且产生的毒副作用较少，因此，其是一种安全高效的治疗方案，值得临床应用和推广。

复方丹参滴丸；老年；颈动脉粥样硬化；金属蛋白酶；细胞黏附分子

引言

颈动脉粥样硬化是动脉硬化中最常见且重要的类型，多发于颈总动脉分叉处，好发于45岁以上的中老年人群，不仅可引发患者出现记忆力减退、视物模糊、言语障碍、突发的意识丧失、偏瘫、昏迷等症状，随着病情持续进展，还易诱发患者出现脑动脉硬化脑出血、缺血性脑卒中、冠状动脉硬化性心脏病等并发症，严重时还易导致其死亡，如相关研究指出，颈动脉粥样硬化为老年人主要病死原因之一，为降低患者的病死率，就需要尽早采取有效方案对其进行治疗[1]。对老年颈动脉粥样硬化，西医临床多采用他丁类药物、阿司匹林肠溶片结合饮食控制、适当锻炼来治疗，虽有一定的效果，仍整体疗效有待提升。有研究指出，在他丁类药物治的基础上增加复方丹参滴丸治疗，可提升患者治疗效果，如曹端华等[2]研究中指出，对颈动脉粥样硬化患者采用复方丹参滴丸联合阿托伐他汀治疗，不仅能稳定血脂、血管内皮功能、斑块参数和改善血浆正五聚蛋白3水平，且相较于单用阿托伐他汀治疗组，还能提升患者治疗疗效。尽管已有不少研究证实了复方丹参滴丸治疗颈动脉粥样硬化的效果良好，但是于复方丹参滴丸对颈动脉粥样硬化患者金属蛋白酶影响的报道并不多见，而金属蛋白酶水平的高低与颈动脉粥样硬化斑块稳定性密切相关[3]。基于此，本文分析了复方丹参滴丸对老年颈动脉粥样硬化患者金属蛋白酶的影响，以期能明确复方丹参滴丸通过影响老年颈动脉粥样硬化患者金属蛋白酶水平而使其颈动脉粥样硬化斑块稳定的作用机理，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择广西医科大学第一附属医院老年病学门诊接诊的63例老年颈动脉粥样硬化患者作为本次研究主体，接诊过时间为2019年3月至2020年3月，以随机数字表法对患者进行分组，28例分到对照组，35例分到研究组，对照组男女患者比例为20∶8，年龄分布：60岁～83岁，平均年龄（71.26±10.15）岁，病程分布：1～22年，平均病程（9.37±1.14）年；研究组男女患者比例为25∶10，年龄分布：61岁～82岁，平均年龄（71.29±10.02）岁，病程分布：1～23年，平均病程（9.42±1.09）年，上述一般资料对比，两组间差异均不显著（＞0.05），后续对比有意义。医院伦理委员会已批准本研究立项。

纳入标准：（1）符合颈动脉粥样硬化诊断标准者，即：颈动脉彩色多普勒超声检查显示颈动脉内膜中层厚度≥1.3 mm，内膜出现不同程度的增厚，颈动脉不稳定性斑块或斑块伴斑块狭窄＜70%，临床症状表现为记忆力减退、视物模糊、言语障碍、突发的意识丧失等，符合以上三项即可确诊；（2）年龄≥60岁者；（3）自愿加入本研究者。排除标准：（1）存在阿司匹林、阿托伐他汀、复方丹参滴丸等药物过敏史者；（2）合并存在肝肾等重要脏器功能障碍者。

1.2 方法

对照组采用常规西医治疗，指导患者睡前服用20 mg阿托伐他汀钙，每天1次，药物产自石药集团欧意药业有限公司（石药集团欧意药业有限公司），饭后服用100 mg阿司匹林肠溶片，每天1次，药物产自山西太原药业有限公司（国药准字H 14021955）。

研究组在常规西医治疗的基础上增加复方丹参滴丸治疗，常规西医治疗方法同对照组，另外，指导患者口服10粒复方丹参滴丸，每天3次，药物产自天津天士力制药股份有限公司（国药准字Z 10950111）。

两组观察治疗时间均为6个月，6个月后评估两组患者各项治疗指标。

1.3 观察指标

（1）观察和对比两组患者治疗前后的SVCAM-1、SLCAM-1等细胞黏附分子水平：采集患者空腹状态下2 mL外周血，采用酶联免疫吸附法测定。

（2）观察和对比两组患者治疗前后的PAGM：采集患者空腹状态下2 mL外周血，采用比浊法测定。

（3）观察和对比两组患者治疗前后的MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平：采集患者空腹状态下2 mL肘静脉血，用转速为1500 r/min的离心机离心20分钟，留取血清标本置于-60℃以下低温保存待测，采用酶联免疫吸附试验测定各项金属蛋白酶水平。

（4）观察和对比两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

（5）观察和对比两组患者治疗总有效率：疗效判定标准为：治疗后，患者颈动脉粥样硬化斑块数量及斑块面积减少率≥50%；有效：治疗后，患者颈动脉粥样硬化斑块数量及斑块面积减少率为30%～50%；无效：治疗后，患者颈动脉粥样硬化斑块数量及斑块面积减少率＜30%，以显效与有效例数之和占总例数百分百计算总有效率。

1.4 统计学分析

所得数据纳入到SPSS20.0软件进行统计学分析，计量资料、计数资料分别用（±s）、（%）表示，用、2进行检验，研究组和对照组对比差异显著，有统计学意义用＜0.05表示。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的细胞黏附分子及PAGM水平对比

治疗前，两组患者SVCAM-1、SLCAM-1等细胞黏附分子及PAGM水平对比均无显著差异（＞0.05），治疗后，研究组患者SVCAM-1、SLCAM-1等细胞黏附分子及PAGM水平均显著低于对照组，两组对比具有统计学意义（＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后的细胞黏附分子及PAGM水平对比（±s，分）

2.2 两组患者治疗前后的金属蛋白酶水平对比

治疗前，两组患者MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平对比均无显著差异（＞0.05），治疗后，研究组患者MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平均显著低于对照组，两组对比具有统计学意义（＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后的金属蛋白酶水平对比（±s，ng/mL）

2.3 两组患者治疗期间的不良反应发生率对比

治疗期间，研究组2例患者发生乏力反应，对照组1例患者发生乏力反应、1例患者发生肌痛反应、1例患者发生牙龈出血反应，研究组患者不良反应发生率为5.71%，对照组患者不良反应发生率为10.71%，研究组相对更低，但对比无统计学意义（2=0.016，＞0.05）

2.4 两组患者治疗总有效率对比

研究组疗效评估结果为：30例显效、4例有效、1例无效；对照组疗效评估结果为：12例显效、10例有效、6例无效，研究组治疗总有效率为97.14%，对照组治疗总有效率为78.57%，研究组明显更高，对比具有统计学意义（2=9.194，＜0.05）。

3 讨论

颈动脉粥样硬化指的是颈动脉内膜逐渐形成硬化的斑块，导致这一硬化斑块形成的原因有多种，常见致病因素有以下三个方面。

（1）高血压、高脂血症、糖尿病，若机体长期处于高血压状态，高压血流会冲击动脉壁而损伤动脉内膜，导致动脉壁沉积大量血脂，沉积的血脂不仅会形成脂肪斑块，还会导致动脉硬化狭窄。高脂血症会导致血脂沉积在血管内壁形成斑块。糖尿病会导致血液中运送脂肪的蛋白质发生变性，脂肪和蛋白质均不易输出体外，易沉积在血管内壁形成脂肪斑块。

（2）香烟中的一氧化碳、尼古丁等会损伤动脉内壁，并导致胆固醇难以通过受损的动脉内壁，从而易引起血小板堆积形成脂肪斑块。

（3）缺乏运动锻炼，会导致机体胆固醇过剩沉积在血管内壁形成斑块。流行病学调查结果显示，颈动脉粥样硬化在青少年时期发生较少，多见于中老年人群。该疾病不仅可导致患者颈动脉供血异常，若斑块形成附壁血栓或斑块破裂脱落堵塞血管，还会增加患者缺血性脑卒中、心肌梗死、冠心病等脑血管疾病发生风险，从而会对其生命安全构成严重威胁，早期采取有效方案对患者进行治疗，是控制其病情进展和降低其死亡率的关键[4]。

西医临床多采用他丁类药物、阿司匹林肠溶片结合饮食控制、适当锻炼对颈动脉粥样硬化患者治疗，西医认为颈动脉粥样硬化主要是因血脂沉积动脉血管内壁形成脂肪斑块所致，他丁类药物是目前临床应用最广泛的降脂类药物，也是美国心脏学会和美国心脏病学会确认为动脉粥样硬化疾病二级预防的重要药物，在改善颈动脉粥样硬化患者血管内皮功能和稳定斑块方面均有重要的作用，但是，也有不少研究指出，单用他丁类药物为主的西药方案难以从根本上改善颈动脉粥样硬化患者的病情。近年来，中西医结合广泛应用在临床治疗，弥补了单用西药治疗效果不足的缺陷，基于此，广西医科大学第一附属医院采用常规西医联合中药复方丹参滴丸对颈动脉粥样硬化患者治疗，增加该药物治疗的作用机理为：中医将颈动脉粥样硬化归属为“眩晕”“中风”等范畴，认为肝肾不足导致血运失常、气血不畅、血脉阻塞等是引发颈动脉粥样硬化发病的主要病机，治疗的关键在于活血化瘀。复方丹参滴丸是由丹参、三七、冰片三味中药配制而成的中成药，其中，丹参具有活血化瘀、防血栓等功效，三七具有止血补血、抗血栓、增强免疫等功效，因此，复方丹参滴丸具有养血活血、祛瘀止痛等功效。且现代药理学证实，丹参的主要成份为丹参多酚酸盐，其是一种水溶性酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等多种作用，还能有效调节血脂代谢和内皮细胞功能，从而能有效保护血管[5]。三七的主要提取成分为三七皂甙、三七素、三七多糖、黄酮等，这些物质具有抗炎、抗凝血、抗血小板聚集、抑制脂质沉积等作用，加入冰片则能促进丹参、三七的主要成分进入体内，因此，从现代药学角度来看，复方丹参滴丸能有效预防和治疗颈动脉粥样硬化。

本研究中，分别采用常规西医联合复方丹参滴丸（研究组）及常规西医治疗（对照组）对两组老年颈动脉粥样硬化患者治疗，结果显示，治疗前，两组患者SVCAM-1、SLCAM-1等细胞黏附分子水平、PAGM、MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平对比均无显著差异（＞0.05），治疗6个月后，研究组患者SVCAM-1、SLCAM-1等细胞黏附分子水平、PAGM、MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平均显著低于对照组，研究组患者治疗总有效率显著高于对照组，两组对比具有统计学意义（＜0.05）；研究组患者治疗期间的不良反应发生率略低于对照组，两组间对比无统计学意义（＞0.05），说明复方丹参滴丸治疗老年颈动脉粥样硬化的效果确切。

在上述指标中，可溶性血管细胞黏附分子1（SVCAM-1）、可溶性细胞间黏附分子（SLCAM-1）等细胞黏附分子是血管内皮细胞表面的黏附分子，这些细胞黏附分子水平的高低与内皮功能损伤呈正相关，血小板最大聚集率（PAGM）是反映血小板黏附特性的指标，与血小板之间相互黏附的特性呈正相关，治疗后，在常规西医治疗的基础上增加复方丹参滴丸治疗组患者SVCAM-1、SLCAM-1等细胞黏附分子及PAGM水平显著低于常规西医治疗的原因为复方丹参滴丸具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抗血栓素等作用，从而能显著降低其PAGM水平。当患者血小板的聚集功能显著改善后，就会降低细胞黏附分子的表达，从而会进一步降低SVCAM-1、SLCAM-1等细胞黏附分子水平。基质金属蛋白酶-2（MMP2）、基质金属蛋白酶-9（MMP9）等金属蛋白酶均是可降解细胞外基质的蛋白酶，属于基质金属蛋白酶中明胶酶，这些金属蛋白酶均可作用于动脉粥样硬化斑块纤维帽和基底，减少动脉粥样硬化斑块细胞外基质成分，从而会降低动脉粥样硬化斑块细胞外基质表层抗力和使斑块纤维帽变薄，而斑块纤维帽变薄又会减少斑块细胞外基质成分，导致斑块细胞外基质表层抗力减弱，从而会减弱斑块的稳定性，进而会增加斑块破裂发生风险，一旦斑块破裂，不仅会引发动脉血管栓塞，还会诱发致残、致死心脑血管事件链发生，因此，在颈动脉粥样硬化治疗中采取有效治疗手段促进患者硬化斑块稳定十分重要。既往临床多认为炎性反应贯穿颈动脉粥样硬化斑块形成、发展及破裂的全过程，因为炎症因子可对血管内皮产生直接作用，增加血管壁厚度，降低血管壁弹性，从而易导致动脉粥样硬化斑块不稳定及斑块破裂。复方丹参滴丸具有显著的抗炎功效，已有大量研究指出，其能减轻患者机体炎症因子水平，如罗华等[6]研究指出，对老年颈动脉粥样硬化患者采用复方丹参滴丸治疗，能有效改善其肿瘤坏死因子-α、超敏C反应蛋白、单核细胞趋化蛋白-1等炎症因子水平，关于复方丹参滴丸对MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平影响的报道不多见，而从上述动脉粥样硬化斑块破裂过程可以看出，动脉粥样硬化斑块破裂与人体MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平密切相关。因此，若能证实复方丹参滴丸能有效降低老年颈动脉粥样硬化患者MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平，亦能说明其能达到稳定患者硬化斑块，减少由于斑块破裂导致心脑血管事件作用。本次研究结果显示，治疗后，在常规西医治疗的基础上增加复方丹参滴丸治疗组患者MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平显著低于常规西医治疗组，说明复方丹参滴丸具有稳定斑块的作用，复方丹参滴丸能够降低MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平的作用机理为：复方丹参滴丸的化学成分主要包括丹参酮类化合物和酚酸类化合物两大类。其中，丹参酮类化合物又包含了丹参酮、隐丹参酮、异丹参酮、羟基丹参酮等，丹参酮能够降低血清中ET、TXA2，改善血管内皮细胞分泌功能，进而起到抑制MMP2、MMP9的作用，其他三种丹参酮类化合物则能改善微循环，促进血管扩张，还能有效激活纤溶原酶，促进纤维蛋白的裂解，从而能降低MMP2、MMP9水平。酚酸类化合物为水溶性化合物，具有增进纤维蛋白原的降解、扩张微血管、增大冠脉血流量、提高冠状动脉血管组织的摄氧能力等多种功能。另外，有研究指出，复方丹参滴丸还能有效抑制TIMP1、TIMP2的表达，从而抑制血管损伤后的内膜增生，进而能有效改善MMP2、MMP9等金属蛋白酶水平。

4 结束语

综上所述，复方丹参滴丸治疗老年颈动脉粥样硬化的效果显著，不仅能有效改善细胞黏附分子、金属蛋白酶水平及血小板最大聚集率，还能提升其治疗效果，且产生的毒副作用较少，因此，其是一种安全高效的治疗方案，值得临床应用和推广。

[1] 马惠，常国栋，刘倩. 心脉通胶囊治疗冠心病合并颈动脉粥样硬化疗效及对基质金属蛋白酶的影响[J]. 中国循证心血管医学杂志，2021，13(9): 1112-1114.

[2] 王俊奇，顿驭光. 复方丹参滴丸联合阿托伐他汀治疗对伴有颈动脉粥样硬化短暂性脑缺血发作患者脑循环动力的影响[J]. 广州医药，2021，52(1): 105-108，119.

[3] 曹端华，王婷婷，闫海燕，等. 复方丹参滴丸联合阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化的疗效研究[J]. 中国全科医学，2019，22(27): 3323-3327.

[4] 罗华，吕海阳. 复方丹参滴丸对老年颈动脉粥样硬化患者细胞黏附分子、内皮素及血小板聚集率的影响[J]. 海南医学院学报，2019，25(17): 1332-1336.

[5] 贾红停. 复方丹参滴丸联合阿托伐他汀钙治疗2型糖尿病合并颈动脉硬化的疗效分析[J]. 黑龙江医药，2019，32(2): 359-360.

[6] 史丽，李明霞，王立坤，等. 复方丹参滴丸联合阿托伐他汀钙治疗2型糖尿病合并颈动脉硬化的临床疗效及安全性评价[J]. 中国临床药理学杂志，2016，32(6): 489-491.

Effect of Compound Danshen Dripping Pills on Metalloproteinases in Elderly Patients with Carotid Atherosclerosis

Objective: To analyze the effect of compound Danshen dripping pills on metalloproteinases in elderly patients with carotid atherosclerosis. Methods: 63 elderly patients with carotid atherosclerosis admitted to the geriatric outpatient department of the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University were selected as the research subjects. During the admission process, the patients were divided into groups by random number table method, 28 cases were assigned to the control group, and 35 cases were assigned to the control group. The control group was treated with conventional western medicine, and the study group was treated with compound Danshen dripping pills on the basis of conventional western medicine. The levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 (SVCAM-1), soluble intercellular adhesion molecule (SLCAM-1) and other cell adhesion molecules, the levels of platelet maximum aggregation rate (PAGM), matrix metalloproteinase-2 (MMP2), matrix metalloproteinase-9 (MMP9) and other metalloproteinases, the incidence of adverse reactions and the total effective rate were compared between the two groups before and after treatment. Results: Before treatment, there was no significant difference in the levels of cell adhesion molecules such as SVCAM-1, SLCAM-1, and metalloproteinases such as pagm, MMP2, and MMP9 between the two groups (>0.05). After 6 months of treatment, the levels of cell adhesion molecules such as SVCAM-1, SLCAM-1, and metalloproteinases such as pagm, MMP2, and MMP9 in the study group were significantly lower than those in the control group. The total effective rate of the study group was significantly higher than that in the control group. The comparison between the two groups was statistically significant (＜0.05); The incidence of adverse reactions in the study group was slightly lower than that in the control group, and there was no significant difference between the two groups (>0.05). Conclusion: The effect of compound Danshen dripping pills in the treatment of carotid atherosclerosis in the elderly is significant. It can not only effectively improve the level of cell adhesion molecules, metalloproteinases and the maximum aggregation rate of platelets, but also improve its therapeutic effect, and produce less toxic and side effects. Therefore, it is a safe and efficient treatment scheme, which is worthy of clinical application and promotion.

compound Danshen dripping pills; senility; carotid atherosclerosis; metalloproteinases; cell adhesion molecule

R285; R543

A

1008-1151(2022)08-0064-04

2022-06-20

广西壮族自治区中医药管理局项目（G22c2020182）。

林芃（1963－），广西南宁人，广西医科大学第一附属医院副主任医师，研究方向为老年内科学。