饶晶晶，张 威，甄健存

0 引言

沙利度胺(又名反应停,Thalidomide)是谷氨酸衍生物，因其止吐和镇静作用在20世纪50年代末广泛用于治疗失眠及早孕反应。1961年沙利度胺由于其严重致畸作用被许多国家禁止使用而撤市，之后仅用于麻风反应的控制，近年研究表明，沙利度胺具有免疫调节、抗炎及抗血管增生的作用，因此也用于治疗多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病等[1]。沙利度胺主要的药品不良反应(Adverse drug reaction，ADR)为嗜睡、乏力、皮疹，严重不良反应除致畸外，还有深静脉血栓及周围神经病变[2]。在临床应用过程中，部分患者应用沙利度胺后会出现心动过缓，并且常因此而终止治疗，严重者甚至危及生命。本文对国内外发表的沙利度胺致心动过缓的个案报道进行了回顾性分析，探究其规律性，旨在更好地了解沙利度胺致心动过缓的临床特点，为临床安全、合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索方法和资料来源 以“Thalidomide and bradycardia”、“Thalidomide and arrhythmia”、“Thalidomide and ADR”、“Thalidomide and heart rate”为关键词搜索Web of Science、PubMed、Springer Link数据库，以“沙利度胺、心动过缓”“沙利度胺、心律失常” “沙利度胺、药品不良反应”“沙利度胺、心率”为关键词检索中国知网学术期刊全文数据库(CNKI)、万方和维普数据库，以数据库建库时间至2021年5月为检索区间，共检索到58篇文献，通过逐篇查阅原文，剔除综述、描述不详细的临床试验、基础研究性文献、重复报道以及语种非中文和英文的文献，将确属沙利度胺所致心动过缓的个案报道纳入本文研究，最终得到文献10篇(中文4篇，英文6篇)，个案13例。

1.2 统计方法 采用回顾性研究方法，提取纳入文献的相关信息，建立Excel数据库，按照患者性别、年龄、原发疾病、合并症、用药情况、不良反应发生时间、不良反应临床表现及心率在用药前、出现不良反应时和治疗后的数值、不良反应处理及转归等进行归纳整理，并对录入的数据信息进行核对与汇总统计分析。

2 结果

2.1 患者一般情况 共收集到沙利度胺导致心动过缓案例13例，其中男9例(69.2%)，女4例(30.8%)。年龄23～76岁。>60岁7例(7/13，53.8%)，51～60岁3例(3/13，23.1%)，31～40岁2例(2/13，15.4%)，18～30岁1例(1/13，7.7%)。患者原发病：超说明书适应证12例(12/13，92.3%)，其中多发性骨髓瘤6例、红斑狼疮2例、浆细胞瘤1例、乙状结肠腺癌1例、环形铁粒幼红细胞难治性贫血1例、克罗恩病1例。未超说明书适应证1例(1/13，7.7%)，诊断为2型结节性红斑麻风病。13例患者中合并基础疾病的2例，均为高血压，未提及合并症的有11例。见表1。

表1 患者基本情况和沙利度胺使用情况

2.2 沙利度胺用药情况 患者出现不良反应时每日应用沙利度胺总剂量为50～600 mg，1～3次/d口服，其中每日总剂量低于100 mg者1例(1/13，7.7%)，100～200 mg者6例(6/13，46.1%)，200～300 mg者2例(2/13，15.4%)，>300 mg者3例(3/13，23.1%)，未提及剂量者1例(1/13，7.7%)。13例患者中提及合并用药的7例：3例合并糖皮质激素，2例合并阿替洛尔，1例合并硫唑嘌呤，1例合并糖皮质激素及环磷酰胺。见表1。

2.3 沙利度胺致心动过缓情况 13例中有1例未提及具体发生时间，其余12例应用沙利度胺后出现心动过缓的时间不等，最短的为服药1 d，最长的为用药后12个月。临床症状主要有胸闷、头晕、四肢无力、心悸、严重胸痛及晕厥，13例出现不良反应前心率均正常。

发生不良反应时，1例无症状，仅心电图提示窦性心动过缓；其余12例出现上述症状，伴心电图示窦性心动过缓，并且其中1例患者合并窦性停搏、右束支阻滞。患者出现不良反应时，3例心率50～60次/min(3/13，23.08%)，8例40～50次/min(8/13，61.54%)，1例30～40次/min(1/13，7.69%)，1例低于30次/min(1/13，7.69%)。见表2。

表2 沙利度胺致心动过缓临床表现、不良反应处理及转归

2.4 不良反应处理及转归 13例患者中有12例患者(12/13，92.31%)通过减量或停药以及给予吸氧、阿托品或临时起搏器等对症处理后心率可恢复正常且症状消失，按照不良反应关联性评价标准[13]，评价为“很可能”。1例合并阿替洛尔的患者在给予0.5 mg阿托品，无明显好转后给予临时心脏起搏器并停用阿替洛尔，未停用沙利度胺，心率恢复至60次/min，6 d后心脏起搏器移除，患者也未再发生心动过缓，按照不良反应关联性评价标准，评价为“可能”。见表2。

3 讨论

窦性心动过缓是指成人窦性心律的频率<60次/min[14]，患者可能无症状，如训练有素的运动员可能出现心率≤50次/min，患者也可能出现虚弱，神志不清，晕厥前症状(如眩晕、出汗、恶心、胸痛、呼吸困难、视觉模糊)或出现晕厥。与心动过缓相关的疾病状态包括下壁心梗、心肌炎、窦房结纤维化、病窦综合征、自主神经病变和甲状腺功能减退等，另外β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛、奎尼丁和胺碘酮等药物的应用也是窦性心动过缓常见的原因。沙利度胺上市后的监测研究显示，在10 450例肿瘤或非肿瘤患者中，心动过缓的发生率仅0.12%[15]。但在单独使用沙利度胺或联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者中，窦性心动过缓发生率高达55%，严重的窦性心动过缓占1%～3%。一项多发性骨髓瘤的研究，96例应用沙利度胺的患者中有52例发生了心动过缓，其中8例患者心率为30次/min，并有5例需要安装起搏器[16]。另一项研究，668例用大剂量马法兰预处理并进行自体干细胞移植的患者，随机分配到沙利度胺组的患者中，12%发生了症状性心动过缓和晕厥，其中近1/3需要安装起搏器[17]。本研究13例患者大部分无合并症，仅2例合并有高血压且应用沙利度胺前心电图正常，也无心动过缓病史。13例患者在用药后出现心动过缓时，仅1例无症状，其余12例表现有胸闷、头晕、四肢无力、心悸、严重胸痛，其中有2例出现了晕厥。13例患者中，有2例心率<40次/min，有2例安装了起搏器。

沙利度胺诱发心动过缓的潜在机制尚不明确。有研究显示，沙利度胺能抑制肿瘤坏死因子-α的表达和活性，导致快速和完全抑制背侧运动迷走神经核的神经元，引起副交感神经系统过度兴奋，从而造成心动过缓和加重潜在的传导障碍[16]。此外，也有研究显示，心动过缓与沙利度胺引起的甲状腺功能减退有关，174例多发性骨髓瘤患者，单独接受化疗对比化疗联合沙利度胺治疗，患者发生TSH水平增高(>5 mIU/ml)的比率为9%vs.20%，进一步评估应用沙利度胺200～800 mg的81例复发性多发性骨髓瘤患者，其中61例基线TSH水平正常的患者在应用沙利度胺2～6个月之后TSH水平升高[18]。国内沙利度胺不良反应分析研究显示，沙利度胺引起的不良反应随着患者年龄的增长而增加，尤其是60岁以上的患者占比最高[19-20]。老年人合并基础疾病或同时合用其他致心动过缓药物的患者应用沙利度胺更容易发生心动过缓[21]。本研究发现沙利度胺引起心动过缓的患者多为男性，偏高龄，其中>60岁的患者占53.8%，有2例患者合并了β受体阻滞剂，与文献报道一致。分析主要原因与应用沙利度胺的患者大部分为恶性肿瘤患者，尤其是多发性骨髓瘤多发生于中老年人，另外，随着老年患者生理功能的下降和肿瘤对机体代谢的影响以及合并症、合并用药的增多，影响沙利度胺在机体的吸收、分布、代谢和排泄有关。

本研究13例患者出现不良反应时，每日应用沙利度胺的总剂量为50～600 mg，出现心动过缓的时间不等，最短的为服药1 d，最长的为用药后12个月。部分病例在沙利度胺逐渐加量后发生心动过缓，通过停药或减量后不良反应消失，减低剂量再用后未再发生心动过缓，显示沙利度胺引发的心动过缓可能存在剂量依赖性[4-5,11-12]，但有的病例应用最低剂量50 mg，用药5 d后即发生心动过缓，且患者没有合并症及合并心动过缓药物。这一方面可能与个体对药物的敏感程度，患者基础疾病、合并症及合并用药有关，另一方面可能与沙利度胺的累积毒性有关。

沙利度胺目前应用广泛，但其使用过程中出现的不良反应不能被忽视。本研究的不足之处是病例数较少，考虑可能的原因是沙利度胺致心动过缓大多数通过停药或者减量后可恢复，未引起临床重视，但临床用药过程中如果未重视也有引起严重且危及生命的病例。因此，在应用沙利度胺的过程中，应严密监测患者的临床症状和心率水平，定期监测心电图，发生心动过缓时及时停药，必要时给予阿托品，临时起搏器等治疗。