洪 杏 陈一斌 张阿锦

抗生素相关性腹泻(Antibiotic-associated diarrhea，AAD)是指使用抗生素后出现的无法用其他原因解释的腹泻[1]。AAD患者的主要症状为腹泻，泻下稀便或水样便，甚或黏液便、脓血便、血便，或见片状或管状假膜，可伴有不同程度的腹痛、腹胀，部分患者有发热、恶心、呕吐等表现，发病率可达5%～39%[2]。目前AAD临床一般分为5种类型[3]，单纯性腹泻、结肠炎型、伪膜性肠炎型、出血性结肠炎型和暴发性结肠炎型，其中伪膜性肠炎严重者病死率可达15%～24%[4]。AAD确诊后，现代医学一般予停用相关抗生素、调整为窄谱或有针对性的敏感抗生素，补充肠道益生菌、营养支持、维持水电解质酸碱平衡等治疗。但重症医学科(Intensive care unit，ICU)患者可能存在感染病情重，短时间无法停用相关抗生素，部分患者基础疾病多、免疫低下，经调整药物后腹泻仍无法改善，如何探索更为有效的治疗方案成为国内外临床及学界共同面对的问题。此病属中医“泄泻”范畴，中医治疗腹泻历史悠久且疗效确切，近年来采用中西医结合方式治疗AAD也取得了良好的效果[5,6]。有研究表明[7]，危重患者腹泻多为寒热错杂、清浊相混，治疗总原则应是补泄兼施，寒热并调。乌梅丸来源于张仲景的《伤寒杂病论》，作为厥阴病的主方，其方证即为寒热错杂证，是治疗蛔厥的名方，又可治久泻久痢。本研究纳入2019年6月—2021年6月，于厦门市中医院接受乌梅丸治疗的40例寒热错杂型ICU抗生素相关性腹泻患者，临床疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年6月—2021年6月福建省厦门市中医院ICU收治的40例符合寒热错杂型抗生素相关性腹泻患者, 将患者随机分为2组，治疗组20例，男11例，女9例；平均年龄(61.67±12.36)岁。对照组20例，男12例，女8例；平均年龄(59.58±11.97)岁。2组患者在性别、年龄、原发病、抗生素种类、剂量、使用时间等方面经统计学处理，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准根据《医院感染诊断标准(试行)》[8]制定。①在院内应用抗生素治疗后出现腹泻(24 h 腹泻次数≥3 次)；②大便性状改变，伴有发热、腹痛；③血常规示白细胞增高，粪检提示菌群失调。

1.2.2 中医诊断标准中医诊断标准参考《中医内科学》[9]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]拟定。主症:排便次数增多，每日3次或3次以上；粪便性质稀溏或完谷不化，甚至泻出如水样。次症: 脘腹痞满，腹痛，呃逆嗳气，口干口苦，纳差，神疲乏力。脉沉数或细数；舌淡苔黄腻或黄白相间。具备主症，加次症中任意2项以上者，再结合舌苔、脉象，即可诊断寒热错杂型泄泻。

1.3 纳入与排除标准纳入标准：①年龄大于18岁；②自愿签署知情同意书；③符合抗生素相关性腹泻西医诊断标准和中医寒热错杂型泄泻诊断标准者。排除标准：①对中药应用有禁忌者；②因出现严重不良反应而未完成各项指标观察者；③妊娠、哺乳期妇女。

1.4 方法2组患者均给予西医常规治疗，包括病情允许下停用相关抗生素、调整为窄谱或有针对性的敏感抗生素，补充肠道益生菌、营养支持、维持水电解质酸碱平衡等治疗，若确诊为艰难梭菌感染患者，应严格实施隔离制度，以防感染扩散。治疗组给予乌梅丸汤剂，基本组成: 乌梅30 g，川黄连、黄柏各10 g，炮附片8 g，细辛、肉桂、蜀椒、炮姜各3 g，当归10 g，党参15 g。药物使用剂量根据患者体质、病情拟定；煎服法：由厦门市中医院中药房煎药室煎煮，上方每日1剂，水煎取400 ml；每次口服200 ml，每日2次，早晚饭后30 min温服，2组治疗时间均为7 d。

1.5 腹泻程度评分与分级

1.5.1 腹泻程度评分参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]拟定评分标准。见表1。

表1 腹泻程度评分标准

1.5.2 腹泻程度分级轻度腹泻：腹泻程度积分为0～14分；中度腹泻：腹泻程度积分为15～28分；重度腹泻：腹泻程度积分为29～42分。

1.6 观察指标记录2组治疗前后腹泻次数、肠鸣音、腹泻程度评分，观察大便量及性状，大便常规和涂片、大便细菌培养等。

1.7 疗效评价标准显效：治疗7 d后患者临床症状和体征基本消失；有效：治疗7 d后患者临床症状和体征有所好转，腹泻程度评分下降；无效：治疗7 d后患者临床症状和体征无明显改善甚至加重，腹泻程度评分无下降甚至上升。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 腹泻次数 肠鸣音 腹泻程度积分 腹泻持续时间2组患者治疗后对比，治疗组患者在腹泻次数、肠鸣音、大便量及性状等方面改善均明显优于对照组(P<0.05)，腹泻持续时间也短于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组腹泻患者腹泻次数 肠鸣音 腹泻程度积分 腹泻持续时间比较 (例，

2.2 总体疗效治疗组总有效率高于对照组，P<0.05。见表3。

表3 2组腹泻患者总体疗效比较 (例，%)

3 讨论

ICU患者多存在感染病情重，使用广谱抗生素甚至联合多种抗生素的情况，其中高龄患者可能存在多种基础病，免疫功能低下等问题，AAD的发病率也由此升高。此外，禁食、质子泵抑制剂的使用、外科手术、ICU各种侵袭性操作等能增加发生AAD发生的风险[11-13]。肠黏膜屏障主要由生物、机械、免疫、化学4个屏障组成，可有效地阻挡致病菌和毒素对机体的伤害[14,15]。然而，当长期大量使用抗生素，尤其是广谱抗生素的联合使用，严重破坏了肠黏膜的屏障功能导致腹泻。根据是否由特定的病原菌引起，可分为非感染性腹泻和感染性腹泻。非感染性腹泻是由于抗生素直接损伤肠道黏膜，导致肠道消化吸收功能障碍、促进胃肠道的蠕动，增加肠液分泌，从而导致腹泻[16]；而感染因素是由于抗生素的应用，正常菌群受抑制，导致肠道机会致病菌大量增加，常见的有艰难梭菌、念珠菌、产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌等，由于细菌感染及大量毒素的产生，引起肠道急性渗出性炎症，发生腹泻[17]。AAD确诊后，现代医学一般采取停用相关抗生素、调整为窄谱或有针对性的敏感抗生素，补充肠道益生菌、营养支持、维持水电解质酸碱平衡等治疗。AAD最重要的预防措施是合理使用抗生素，严格控制广谱抗生素的使用。但由于ICU收治的感染患者多存在感染病情重，无法避免广谱抗生素甚至联合抗生素的使用，甚至发生AAD后，面临着抗生素无法停药导致AAD难以控制与停用抗生素后感染无法控制的两难局面。即使在停止或换用窄谱抗生素，调节肠道菌群等治疗后，仍有部分AAD患者症状无明显改善，寻求进一步的治疗方案势在必行。

AAD患者的主要症状为腹泻，可伴有不同程度的腹痛、腹胀，部分患者有发热、恶心、呕吐等表现，归属于中医学“泄泻”范畴。中医认为抗生素多为苦寒泻火之品[18]，苦寒之品容易耗伤脾胃之气，长期大量不合理使用更会损伤脾肾阳气，脾失健运，水湿内停，肾阳虚弱，温化无权，寒湿协邪糟粕并驱而下而致泄泻；而感染性疾病多为邪热内侵，邪热未尽加之湿邪内阻，郁而化热。所以，临床ICU内AAD患者多表现为寒热错杂、虚实并见。乌梅丸出自《伤寒杂病论》，属厥阴病，主要治疗寒热错杂证。从方剂配伍来看，方中乌梅药性酸涩，具有涩肠止泻之功；黄连、黄柏苦寒，能清热燥湿止痢，尤其黄连善除脾胃大肠湿热，为治湿热泻痢要药；附片、干姜、桂枝、蜀椒、细辛皆为温热之品，可暖脾温肾而助运；人参、当归气血双补而扶正。诸药相合，具有温中补虚、清热燥湿止痢之功，纵观全方，温、补、清、涩诸功俱全，因此，可以治疗寒热错杂之泄泻[19]。古代已有许多医家运用乌梅丸治疗寒热错杂之下痢，如吴谦在《医宗金鉴》里提到:“ 久痢脏有寒热不分者,宜用乌梅丸调和之”[20]。唐孙思邈在《备急千金要方》中也有记载:“古今痢方千万首……但撮其效者,七八而已,如……乌梅丸”[21]。 现代医者也从多方面研究乌梅丸的功效。现代药理研究证明[22]，乌梅丸具有调节胃肠道功能、控制炎症、修复损害胃肠黏膜、增强机体免疫等功能。另有动物实验表明[23]，乌梅丸可通过调节肠道菌群、修复盲肠组织、升高肠黏膜sIgA 和MUC2水平多条途径来恢复AAD大鼠肠黏膜屏障功能，可有效改善AAD大鼠腹泻程度，对AAD大鼠具有治疗作用。临床已有使用乌梅丸治疗抗生素相关性腹泻的成功医案报道[24,25]，厦门市中医院采取乌梅丸治疗ICU中寒热错杂型AAD患者也取得了良好的效果，不论在腹泻次数、肠鸣音、大便量及性状等方面均较对照组明显改善，治疗总体有效率也明显高于对照组，显示出了中西医结合治疗的优势。

综上所述，本研究显示乌梅丸治疗寒热错杂的AAD具有良好的临床效果，证明在AAD方面，中医药具有其独特的优势，乌梅丸治疗寒热错杂的AAD值得临床推广，而中西医联合治疗方案也将是未来医学发展的方向。