吴奕珊 陈文芬

放射性口腔黏膜炎(Radiation-Induced Oral Mucositis，RTOM)是放射性电离辐射引起的口腔黏膜损伤，是鼻咽癌患者在放射治疗过程中最常见的毒副作用之一。高达80%的患者在放疗过程中会发生RTOM，表现为口腔黏膜充血、红斑、溃疡等，以及出现疼痛、进食困难、口干等症状，而重度RTOM发生率为28%～80%[1，2]。其发病率高，症状严重，持续时间长，治疗效果差，严重降低了患者的生存质量及治疗依从性。口腔黏膜损伤通常贯穿放射治疗的整个过程，并且持续至放疗结束后2～3周。放射性口腔损伤出现的时间、严重程度与受照射面积、总剂量及分割剂量有关，其他影响因素还包括合并同时期化疗及患者个体差异等[3，4]。有研究显示，RTOM发生的危险因素还包括吸烟、口腔卫生状况差及口腔pH值≤7.0[5，6]。目前主要治疗方法有喷涂黏膜保护剂、生物制剂、对症止痛、抗感染等，但对于严重的损伤，止痛效果和促进黏膜愈合并不明显。

本研究选取在华南肿瘤学国家重点实验室中山大学肿瘤防治中心接受IMRT根治性放疗的鼻咽癌患者，在放疗期间同步给予中医辨证治疗，探讨中医药对患者RTOM的临床治疗效果及生存质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1月—2021年3月接受IMRT根治性放疗的鼻咽癌患者200例为研究对象。按照随机数字表法分为治疗组和对照组各100例。其中，治疗组男84例，女16例；年龄21～66岁，平均年龄45岁。对照组中男78例，女22例；年龄23～68岁，平均年龄44岁。按UICC/AJCC鼻咽癌分期标准分为I期6例(治疗组4例、对照组2例)，II期14 例(治疗组7例、对照组7例)，III期113 例(治疗组58例、对照组55例)，IVa 67例(治疗组34例、对照组33例)。病理类型为未分化型非角化性癌者198例(治疗组100例、对照组98例)，低分化鳞状细胞癌者2例(治疗组0例、对照组2例)。2组患者基本情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过院内伦理委员会审核。

1.2 纳入标准①初治、无远处转移的鼻咽癌患者；②放疗方法采用 IMRT 根治性放疗者；③性别不限，年龄18～70岁者；④依从性好，自愿参与本次研究者。

1.3 排除标准①严重药物过敏者；②治疗未完成者；③患有精神疾病或不能合作者。

1.4 方法根据NCCN指南对患者采取单纯放疗、同时期放化疗或诱导化疗+同时期放化疗等治疗方案。全部患者均全程接受IMRT根治性放疗。根据临床和影像学检查勾画鼻咽大体肿瘤靶区和颈部大体肿瘤靶区(Gross Tumor Volume,GTV)、高危和低危临床靶区(Clinical Target Volume,CTV1和CTV2)，其中鼻咽大体肿瘤靶区和颈部大体肿瘤靶区处方剂量为68～70 Gy(30～33次)，分次剂量为2.12～2.33 Gy/次；高危区(60～64)Gy/(30～33)次；低危区(50～56)Gy/(30～33)次。

对照组在放疗开始至结束，常规予以金因肽(重组人表皮生长因子外用溶液)、贯新克(复方维生素B12溶液)口腔保护剂喷涂，一杰抑菌含漱液含漱。

治疗组在对照组的基础上给予辨证治疗，肺胃阴虚证予增液汤合养阴清肺汤加减，主要药物：玄参15 g，麦冬15 g，生地黄15 g，太子参20 g，石斛15 g，牡丹皮15 g，甘草5 g等。脾虚湿盛证予参苓白术散加减治疗，主要药物：太子参20 g(因放疗致唾液腺受损，患者均有不同程度口干，临床上多用太子参)，茯苓15 g，白术15 g，白扁豆15 g，山药15 g，薏苡仁30 g，桔梗15 g，砂仁(后下)6 g，鸡血藤30 g。加减运用：咽喉干痛、痰多黏稠者，加岗梅根30 g，射干15 g，瓜蒌皮15 g，蒲公英15 g；口腔黏膜溃疡者，加白鲜皮15 g，海桐皮15 g；舌质暗红或舌边瘀点瘀斑者，加桃仁 15 g。

以上药材冷水浸泡30 min，水没过药物2～3 cm，大火煮开，然后文火煎煮30～40 min，1剂药煎2次，分次熏蒸、含漱、内服(煎煮结束后药气作口咽熏蒸，等药液温度适宜含漱、缓慢吞服。熏蒸时要注意：吸入药气的温度要合适，以40 ℃左右为宜，避免烫伤)。从放疗开始至放疗结束，每天1剂，每周面诊1次，随症加减。

1.5 观察指标①比较观察2组临床疗效并记录放疗12次(放射量25～28 Gy)、22次(放射量46～52 Gy)、末次(放射量68～70 Gy)时患者黏膜损伤分级及视觉疼痛指数。记录RTOM损伤等级：0级：无变化；Ⅰ级：充血，可有轻度疼痛，无需止痛药；Ⅱ级：片状黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛药；Ⅲ级：融合的纤维性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉药；Ⅳ级：溃疡，出血，坏死。疼痛程度：采用VAS疼痛评分进行评定，0分为无痛，3分以下为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分重度疼痛，10分为剧痛。②比较2组放疗前、放疗结束生存质量得分改变量。FACT-H&N量表包括恶性肿瘤共性模块FACT-G和头颈部肿瘤的特异性模块2部分，分析身体状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况4个维度及头颈部模块，共38个条目，可以较准确地描述头颈肿瘤患者临床的治疗情况和生活状态。计分方法：正向条目得分=0+回答选项数码，逆向条目得分=4-回答选项数码；将各个维度所含条目得分相加，得到该维度得分，各个维度得分相加，得到总量表得分，得分越高，代表相应的生存质量越好。

2 结果

2.1 放射性口腔黏膜炎放疗12次时，2组患者口腔黏膜损伤以0级、I级为主，放疗至22次时，2组患者II级、III级、IV级口腔黏膜损伤均有增加；放疗结束时，2组患者III级、IV级口腔黏膜损伤继续增加。在不同放疗阶段(不同放疗剂量)，治疗组患者黏膜损伤程度均明显低于对照组，而且出现黏膜损伤时间延后，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组鼻咽癌放射性口腔黏膜炎患者放射性口腔黏膜炎发生情况比较 (例，%)

2.2 视觉疼痛指数在放疗12次、22次、结束时，治疗组患者疼痛程度均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组鼻咽癌放射性口腔黏膜炎患者疼痛程度比较 (例，%)

2.3 放疗后与放疗前生存质量得分改变量计算放疗前后FACT-H&N生存质量得分,2组放疗后在身体状况、功能状况及头颈部模块3个维度上都有下降，但治疗组放疗前后得分的改变量明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；社会/家庭状况、情感状况2个维度上得分,放疗后治疗组有所升高，而对照组稍下降，对比2组放疗前后得分改变量差异均有统计学意义(P<0.05)；2组放疗后的量表总分均有下降，但治疗组放疗前后得分的改变量明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组鼻咽癌放射性口腔黏膜炎患者放疗前后生存质量得分改变量比较 (分，

3 讨论

放疗是治疗鼻咽癌的主要手段，调强适形放射治疗(IMRT)是现阶段治疗鼻咽癌的主要放疗方式。RTOM是放射性电离辐射引起的口腔黏膜损伤。口腔黏膜损伤通常贯穿放射治疗的整个过程，并且持续至放疗结束后2～3周。据临床观察[3]，放疗开始至10 Gy时，患者可有味觉反应的变化，未有口腔黏膜不适感。当照射20～30 Gy后，患者出现轻度的口干，咽部不适、疼痛，查体见硬腭、软腭、悬雍垂和舌部的黏膜轻度充血、红斑等。当剂量达到40～50 Gy时，患者口干、咽痛较前加重，吞咽困难，影响进食，黏膜充血红肿较前加重，假膜反应呈斑点状或小片状，范围可扩展至牙龈、颊黏膜及咽后壁。随着照射剂量的进一步增加，口腔黏膜反应逐渐加重，当照射剂量超过60 Gy时，黏膜充血水肿加重甚至糜烂，假膜反应明显加重，融合成片状，甚至出现溃疡、出血，口腔黏膜疼痛加重，出现严重张口及吞咽困难，甚至不能进食，引起营养失衡，免疫力下降，降低患者生存质量，严重影响治疗连续性和治疗效果。据文献报道[7,8]，鼻咽癌放疗中生存质量最差，放疗后整体生存质量下降。癌症患者普遍存在对疾病进展、死亡恐惧感，鼻咽癌放化疗产生的不良反应加重患者心理负担，导致出现悲观、焦虑、抑郁或怀疑的心理情绪[9]。目前主要治疗方法有喷涂黏膜保护剂、生物制剂、对症止痛、抗感染等，但对于严重的损伤，止痛效果和促进黏膜愈合并不明显。中医药防治RTOM讲究辨证施治，剂型灵活多变。目前研究证明[10]，在放疗过程中，配合应用中药可以起到预防和治疗作用，使患者顺利完成治疗，且能有效改善机体免疫功能和提高生存质量。

软腭、口底、峡部及舌侧缘是口腔黏膜急性放射性损伤最常见的部位。根据鼻咽癌放疗后引起口腔黏膜反应的临床表现，属于中医学“口疮”“舌疮”“烂喉痧”等范畴。临床多表现为：咽干咽痛，口干喜饮，干咳，齿龈肿痛，张口及吞咽困难，难以进食。检查见口咽黏膜红肿，可有黄白色脓点，或脓点融合成片，甚至糜烂出血。鼻咽癌放疗引起的损伤，其直接原因是放射线，中医学对此病的病因认识可归纳为“火热毒邪”。因患者自身体质差异，火热毒邪作用于机体肺阴受损，耗气伤津，而致气阴两伤；或热毒之邪耗伤正气，损伤脾胃，脾虚不运则水湿不化。总之，此病病机为正气受损，正虚邪实贯穿疾病始终，病变可涉及肺、脾、胃。

此病辨证论治，分为肺胃阴虚证及脾虚湿盛证进行治疗。治疗肺胃阴虚者，增液汤为首选。增液汤出自《温病条辨》，由玄参、麦冬、生地黄组成，乃滋阴润燥之名方，功用为增液、清热、滋阴、润燥。养阴清肺汤出自《重楼玉钥》，具有养阴清肺、解毒利咽的功效，治疗白喉之阴虚燥热证。太子参味甘、微苦，性平，归脾、肺经，益气健脾、生津润肺；石斛益胃养阴生津、滋阴清热止渴功效更著。参苓白术散是脾虚湿盛证的代表方剂之一，在四君子汤基础上加白扁豆、山药、薏苡仁、桔梗健脾渗湿行气；砂仁醒脾和胃、行气化滞；鸡血藤养血活血通络；配伍岗梅根、射干、瓜蒌皮、蒲公英清热利咽、消肿止痛；白鲜皮清热解毒；海桐皮祛风湿、通络止痛；桃仁活血祛瘀止咳；射干、岗梅根是治疗咽炎的要药，有化痰利咽镇痛功效，药理研究表明有抗炎镇痛作用[11,12]。现代药理研究亦表明[13-21]，太子参、薏苡仁、蒲公英、白鲜皮、甘草具有调节免疫力、抗癌、抗炎作用，甘草还有抗溃疡、消肿镇痛作用；蒲公英、白鲜皮、薏苡仁有消肿镇痛之效；瓜蒌皮具有止咳化痰及一定的抗癌作用；白鲜皮、海桐皮对广谱的真菌有抑制作用(放疗期间观察组3例患者出现念珠菌感染，治疗组无病例感染念珠菌)。

局部熏蒸、含漱使药物直接作用于患处，以提高药物与口咽黏膜的接触面积及时间，减轻口咽疼痛，化痰消肿，促进黏膜修复；内服明显减轻阴虚津亏症状，健脾祛湿，改善机体免疫功能，内外协同治疗取得最佳治疗效果，有效提高患者生存质量。

本研究中，治疗组患者每周面诊1次，临症时根据其出现不同情况，随症加减。通过详细望闻问切，为患者答疑解惑，有效缓解其因恐癌心理及放化疗毒副反应导致的悲观、焦虑、抑郁或怀疑情绪，及改善患者社会支持状况。中医的诊治过程，同时给予患者心理疏导及人文关怀，消除患者不良情绪，树立战胜疾病的信心，从而积极面对疾病、接受治疗。

鼻咽癌放射治疗引起口腔黏膜的反应严重影响患者的生存质量，甚至导致患者不能耐受而中断放疗，使整个放疗过程延长，降低疗效。本研究结果与文献资料[22]相符，治疗组在延缓RTOM的发生时间、降低RTOM的发生率、减轻黏膜损伤程度和疼痛程度上，较对照组有明显优势；比较2组放疗后与放疗前头颈部肿瘤患者生存质量量表(FACT-H&N)得分的改变量，治疗组放疗后生存质量明显高于对照组。

综上所述，中医药辨证治疗鼻咽癌放射性口腔黏膜炎有较好临床疗效，能改善患者生存质量，临床可推广应用。