岳 峰 高 云 刘 雯 张姝婧

泰安市中心医院内分泌免疫病科，山东 泰安 271000

骨质疏松在中国发病率高，诊断率、治疗率低，是老年人骨折的主要原因之一。糖尿病患者往往合并脂代谢紊乱且骨质疏松及骨折的危险性明显高于普通人群［1-2］。近年来的研究表明，脂代谢异常与骨质疏松发生可能相关［3-4］。但既往研究多集中于绝经后女性，对男性尤其是中青年男性的研究较少。高胆固醇血症是糖尿病最常见的脂代谢紊乱表现之一。本研究拟探讨胆固醇水平与2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）中青年男性骨密度（bone mineral density，BMD）及骨代谢标志物的相关性，为T2MD 男性骨质疏松的早期预防提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月至2021年12月泰安市中心医院内分泌科收治的79 例男性患者（年龄18 ～60 岁）。纳入标准：均为T2DM，诊断符合1999年WHO 糖尿病诊断标准。排除标准：1 型糖尿病、甲状腺及甲状旁腺疾病、自身免疫性疾病及慢性肝肾疾病、合并感染、肿瘤等影响骨代谢疾病的患者。所有患者近半年均未应用过糖皮质激素、维生素D及钙剂。收集患者的一般资料包括年龄、病史、身高、体质量并计算体质量指数（body mass index，BMI）。以总胆固醇（total cholesterol，TC）水平为分组依据，TC＜4.5 mmol/L 记为正常TC 组，TC ≥4.5 mmol/L 记为高TC 组。本研究经泰安市中心医院医学伦理委员会批准（伦理号：2019-04-10）。

1.2 方法

所有受试者空腹至少10 h以上抽取静脉血，检测生化指标及骨代谢标志物。采用日立7600 全自动生化分析仪检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）。糖化血红蛋白（HbA1c）测定采用高效液相层析法。骨代谢标志物包括甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、25羟维生素D［25-（OH）D］、骨钙素（osteocalcin，OC）、血清I型前胶原N-末端前肽（P1NP）、I型胶原交联C-末端肽（β-CTX）采用电化学发光法检测，仪器为罗氏cobas 8000全自动电化学发光免疫分析仪。试剂均来自罗氏公司，BMD 测定应用美国GE 骨密度仪检测患者腰椎（L1～4）、左侧股骨颈及左髋部BMD值。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。所有数值资料采用均数±标准差表示。各组间一般状况分析采用独立样本t检验，不符合正态分布的进行对数转换。采用偏相关分析校正年龄、BMI 及HbA1c的影响后，分析血脂与BMD及骨代谢指标间的相关性。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 一般资料

两组间年龄、病程及HbA1c水平差异无统计学意义（P＞0.05）。高TC 组的BMI、TG、LDL-C 水平显著高于正常TC 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组2型糖尿病中青年男性患者一般资料比较（xˉ±s）

2.2 骨代谢标志物比较

两组骨代谢标志物比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组2型糖尿病中青年男性患者骨代谢标志物比较（xˉ±s）

2.3 BMD比较

两组腰椎及左股骨颈骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），高TC 组左髋BMD 明显高于正常TC组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组2型糖尿病中青年男性患者骨密度比较（xˉ±s，g/cm2）

2.4 血脂与骨代谢标志物及BMD的相关性分析

校正了年龄、体质量及糖化血红蛋白后，TC 与L1～4的BMD 及β-CTX 呈负相关，LDL-C 与PTH 水平呈正相关（P＜0.05），见表4。

表4 2型糖尿病中青年男性患者血脂与骨代谢指标及骨密度间的相关分析［r（P）］

3 讨论

本研究结果显示在校正了年龄、HbA1c、BMI后T2DM 中青年男性患者的胆固醇水平与腰椎BMD呈负相关，而与左股骨颈及左髋BMD 无显著相关性，这可能与腰椎主要为松质骨有关，更容易较早受到影响。

脂代谢紊乱尤其是高胆固醇血症与骨质疏松间的相关性近年来受到广泛关注，但研究结果不尽一致。一项伊朗老年人群的研究发现，TC与老年男性腰椎BMD及骨小梁评分呈负相关，而与老年女性则无相关性［5］。另一项英国的研究提示，TC与男性及女性的BMD 均无相关性［6］。2020年来自中国老年人群（＞65 岁，其中男性299 人，女性2 449 人）的研究提示，TC 与女性及总人群的腰椎BMD 正相关而男性未观察到相关性［7］。这些研究结果不一致考虑与研究的人种、性别、年龄、肥胖程度等因素有关。本研究聚焦中青年男性糖尿病患者，避免了女性更年期等的影响。在组间比较中，两组腰椎BMD差异无统计学意义，考虑与高TC 组BMI 水平显著升高有关，BMI是公认的影响BMD的重要的指标之一，且两者呈正相关［8］。故相关分析时本研究剔除了年龄、HbA1c及BMI的影响，结果提示，随着TC的升高腰椎HbA1c 降低，呈负相关，这与另一项来自中国的非糖尿病中青年男性的研究结果一致［9］。该研究同时发现，胆固醇水平与骨代谢指标β-CTX及PINP 水平呈正相关，提示高胆固醇促进了骨转换率，影响了成骨细胞和破骨细胞间的平衡，最终导致骨质疏松的发生。本研究未发现TC与骨代谢标志物有相关关系，可能与研究的样本量偏少有关。目前关于高胆固醇血症导致骨代谢异常的可能机制主要有：⑴刺激破骨细胞的成熟分化，诱导破骨细胞数量增加，破骨作用增强［10］；⑵激活PPARγ通路，调节骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSC）向脂肪细胞分化，导致成骨细胞生成受损，抑制成骨作用［11］，同时会诱导成骨细胞凋亡，成骨作用减弱。

PTH 也是骨代谢的重要标志物之一，PTH 水平升高会促进破骨细胞的活性，最终导致破骨强于成骨从而引起骨质疏松的发生。有研究提示糖尿病患者PTH水平升高是发生骨质疏松的早期快速、无创、敏感的筛查指标［12］。本研究在校正了年龄、BMI及HbA1c 的影响后，LDL-C 与PTH 呈正相关，提示LDL-C 的升高可能会导致PTH 水平升高，从而可能影响T2DM男性患者最终骨质疏松症的进展。关于高胆固醇血症对PTH 影响的研究较少，有研究表明，高胆固醇血症会导致小鼠PTH受体的表达下调及PTH 抵抗，进而可能导致PTH 水平代偿性升高［12］。

综上所述，本研究首次发现高胆固醇血症对T2DM 中青年男性骨代谢尤其是腰椎BMD 有负性影响，且校正了年龄、BMI 及HbA1c后，这种负相关关系仍存在。提示积极治疗高胆固醇血症对于延缓和防治T2DM中青年男性低骨量及骨质疏松的发生有着积极意义。目前已有研究表明，他汀类药物能够通过激活骨代谢过程中的Wnt 通路同时抑制PPARγ 通路促进成骨细胞的分化产生，调节RANKL/RANK/OPG 通路从而抑制破骨细胞分化，达到促进成骨细胞活性，抑制破骨细胞功能，最终发挥骨保护作用［13-14］。本研究存在一定局限性，样本量总体较小，未剔除生活方式、降糖药物等可能影响骨代谢的因素，需要扩大样本量进一步探讨。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突