向丽娟，王韫琪，李兆萍，戴小萍，周 意

（海南省中医院妇产科，海南 海口 570203）

卵巢储备功能减退（DOR）主要表现为卵泡数量减少和卵母细胞质量降低，是造成不孕和妊娠不良结局的重要原因［1］。DOR 病程较长，易复发，可能与遗传、精神及环境等因素有关［2］。目前，对于有生育要求的DOR患者，多采用人工周期治疗（ACT），ACT 根据月经周期变化进行干预，有助于改善下丘脑-垂体功能，促进卵泡刺激素（FSH）分泌，防止卵巢残存卵泡闭锁［3］，有利于保护卵巢储备功能。但既往研究显示，单用ACT 改善妊娠结局的价值有限［4］，而中医药特色疗法应用于DOR 的治疗受到临床医师的青睐。温经汤是《太平惠民和剂局方》收载的经典方，已有关于其在妇科不孕症、盆腔炎等疾病中应用的报道［5-6］。本研究中探讨了温经汤佐治DOR不孕的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合2015 年美国生殖学会推荐标准［7］并诊断为DOR，符合《中华妇产科学》推荐标准［8］并诊断为不孕症，中医诊断符合肾虚血瘀证标准［9］；年龄18～35岁；均在我院接受ACT。本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号2018-003号），患者签署知情同意书。

排除标准：严重心肺基础疾病或凝血功能障碍；对本研究拟用药物过敏或有禁忌证；生殖器官畸形或闭经；不孕由男性不育、染色体异常等其他原因引起。

脱落/剔除标准：治疗期间主动要求退出；随访期间失访。

病例选择与分组：选取医院2018 年4 月至2020 年4 月收治的DOR 不孕患者116 例，采用随机数字表法分为试验组和对照组，各58 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（，n=58）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=58）

表1 两组患者一般资料比较（，n=58）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（，n=58）

组别试验组对照组t值P值年龄（岁）28.95±5.07 29.21±4.68 0.287 0.775体质量指数（kg/m2）21.16±0.89 20.90±1.04 1.447 0.151病程（年）2.92±0.57 3.01±0.63 0.807 0.422卵泡刺激素（mIU/mL）15.21±2.77 14.66±2.49 1.125 0.263卵泡刺激素/黄体生成素1.41±0.53 1.39±0.46 0.217 0.839

1.2 方法

两组患者均接受ACT。月经第5 天开始口服戊酸雌二醇片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171038，规格为每片1 mg），每次1 片，每日晚餐后口服，持续21 d；在月经第15 天加予地屈孕酮片（Abbott Biologicals B. V. 公司，进口药品注册证号H20170221，规格为每片10 mg）口服，每日早晚各1 次，每次1 片，持续10 d。试验组在此基础上联用温经汤（组方为，吴茱萸、桂枝各15 g，当归、丹皮、莪术、川芎、阿胶、地黄、麦冬各10 g，白术8 g）随证加减，伴有月经量少、腰膝酸软、潮热盗汗者加熟地、丹皮、泽泻各10 g，伴乏力纳差、舌淡脉细、经期延长者加茯苓、白术各10 g，中药方剂由医院煎药房煎制，取300 mL，分2 次服用，每4 周入院复诊1次，调整方剂处方。两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）血清学指标，分别于患者治疗前后采集空腹静脉血5 mL，离心，取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清FSH、黄体生成素（LH）及雌二醇（E2）水平。2）子宫内膜容受性指标，采用超声诊断仪（探头频率5.0～10.0 MHz），测量卵巢基质动脉搏动指数（PI）和阻力指数（RI），记录子宫内膜血流类型（A 型为子宫内膜和内膜下可见血流信号，B 型为仅子宫内膜下可见血流信号，C型为子宫内膜及内膜下均未见明显血流信号）。随访记录患者治疗后1年内的妊娠情况及其结局。

疗效判定［10］：根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》，将月经周期、月经量、痛经、舌象、脉象、头晕耳鸣、腰膝酸软、潮热盗汗及手足心热证候症状作为评分项，采用Likert 5 级（0～4 分）评分法计分。减分率 =（治疗前症状总评分-治疗后症状总评分）/治疗前症状总评分×100%。显效，减分率≥70%；有效，30%≤减分率 ＜70%；无效，减分率 ＜30%。总有效 = 显效 +有效。

1.4 统计学处理

2 结果

两组患者均完成治疗和1 年随访，无失访和脱落/剔除病例。结果见表2至表5。试验组治疗后1年内的妊娠成功率为62.52%，显著高于对照组的46.55%（P＜0.05）。治疗后子宫内膜血流类型为A 型的比例，试验组由12.07%升至31.03%，对照组由8.62%升至13.79%，试验组该型的比例显著高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=58］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=58］

表3 两组患者血清性激素水平比较（，n=58）Tab.3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups（，n=58）

表3 两组患者血清性激素水平比较（，n=58）Tab.3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups（，n=58）

注：与本组治疗前比较，*P ＜ 0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3-4）.

组别试验组对照组t值P值FSH（mIU/mL）治疗前21.36±4.48 20.83±5.02 0.600 0.550治疗后15.36±3.93*17.15±3.85*2.478 0.015 FSH/LH治疗前2.67±0.71 2.72±0.68 0.387 0.699治疗后1.89±0.57*2.34±0.62*4.069＜0.001 E2（pg/mL）治疗前42.25±9.60 43.09±10.12 0.459 0.647治疗后34.54±8.78*38.81±9.33*2.538 0.013

表4 两组患者子宫内膜相关指数比较（，n=58）Tab.4 Comparison of endometrial related indexes between the two groups（，n=58）

表4 两组患者子宫内膜相关指数比较（，n=58）Tab.4 Comparison of endometrial related indexes between the two groups（，n=58）

治疗后0.66±0.09*0.73±0.10 3.963＜0.001组别试验组对照组t值P值PI治疗前2.69±0.81 2.70±0.74 0.069 0.945治疗后2.21±0.63*2.53±0.57 2.869 0.005 RI治疗前0.79±0.18 0.76±0.16 0.949 0.345

表5 两组患者妊娠并发症发生情况比较［例（%），n=58］Tab.5 Comparison of the incidence of pregnancy complications between the two groups［case（%），n=58］

3 讨论

ACT 是DOR 不孕症的主要治疗方法。ACT 可模拟月经周期特点，通过激素干预诱导“回跳性”排卵的发生［11］，这对于提高妊娠成功率具有重要意义。焦守凤等［12］认为，ACT将性激素用于不孕症治疗，可通过垂体-卵巢轴负反馈作用，抑制FSH 分泌，促进月经恢复正常，改善卵泡质量。中医无DOR 病名，但有关DOR 的研究较多，DOR 属不孕症、月经先期或月经后期范畴，《黄帝内经·素问》中指出：“女子七岁，肾气盛，齿更发长，二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子，七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”这明确了肾气与月经、生殖的关系，肾脏对DOR 不孕症发病具有关键作用。另外，《备急千金要方》记载：“血瘀滞，妇人经闭不行。”《医林改错》中也描述：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”这明确了肾虚与血瘀证的病理关系。不孕症多为肾气虚弱，造成血行不畅，进而导致脉络瘀阻，这进一步影响肾气化生作用，由此形成恶性循环，导致DOR 不孕的发生发展。

温经汤以吴茱萸、桂枝为君药，其中吴茱萸温肾散寒，桂枝暖宫化瘀。张智华等［13］也认为，吴茱萸、桂枝配方可松弛子宫平滑肌；川芎、当归、丹皮、莪术为臣药，养血调节，活血祛瘀，增强祛瘀功效；阿胶、白术、麦冬为佐药，滋阴养血、养血生津［14］。此方还能加减，以达到个体化治疗的目的。肾虚血瘀证患者以温肾散寒为主，同时注重补益肾气，将活血与温阳药物配伍使用，避免活血过于攻伐，有助于促进卵泡发育，保护卵巢功能。

FSH，FSH/LH 及E2是评估卵巢储备功能的主要指标［15］。本研究结果显示，试验组患者治疗后的FSH，FSH/LH，E2水平均显著优于对照组，提示临床应用温经汤有助于保护卵巢储备功能，提高排卵成功率。温经汤可通过下丘脑-垂体-卵巢轴负反馈调节机制，抑制FSH 及 LH 的分泌，进而促进抗缪勒管激素释放［16］，阻断病情进展。李丹等［17］也认为，温经汤可能通过抑制催乳素，促进下丘脑LH 分泌，加快排卵。子宫内膜容受性与妊娠成功率具有显著相关，良好的子宫内膜容受性将为受精卵的分泌和着床创造条件［18］。温经汤具有温经、补肾、活血功效，可发挥调畅冲任、补肾宜精作用，从而改善机体营养平衡，增加子宫内膜局部血流，促进子宫内膜发育，改善妊娠结局［19］。本研究结果显示，试验组患者治疗后的PI 和RI 均显著低于对照组，证实应用温经汤有助于改善子宫内膜容受性；试验组治疗后的子宫内膜血流类型以B型为主，且A型比例也显著升高，提示温经汤有助于改善子宫内膜及内膜下血流灌注，改善卵巢储备功能，从而提高着床率，提高妊娠成功率。另外，温经汤的应用可促进子宫发育，调节性腺轴，以加快排卵，提高卵泡质量［20］。基础研究也显示，温经汤具有扩血管、抗凝等作用［21］，这为胚胎受孕提供了良好的环境。此外，试验组多项妊娠并发症发生率低于对照组，可能与试验组具有良好的受孕环境有关，但两组间差异无统计学意义，可能与样本量较小有关。

综上所述，温经汤联合ACT治疗DOR不孕，有助于保护卵巢功能，提高妊娠成功率，这可能与其改善了性激素和子宫内膜容受性有关。