唐阳芳，张少华，栾丽霞，魏 琳，郑 文，陈国平，邓亚楠，陈 蕊

(西安医学院第一附属医院，陕西 西安 710077)

宫颈癌危害女性健康，其发生率占10.4%～18.2%，病死率约为4.1%～12.0%[1]。在我国，每年宫颈癌新发病例约13万人次，占全球总体新发病例的28%，其中的死亡病例约为5.3万[2]，因此对宫颈癌的防治是公共卫生领域的工作重点。目前，宫颈癌筛查技术已经日趋成熟，通过规范化检测，可尽早发现并诊治宫颈癌。筛查手段主要包括薄层液基细胞学检测(Thinprep cytologic test，TCT)、人乳头瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)检测和阴道镜检查等[3]。但上述检查方法各有利弊，如何能够合理高效的进行筛查是临床医生关注的热点。HPV是一种双链环状DNA病毒，目前已报道有120多种基因型，是导致宫颈癌发生的主要高危因素[4]。目前已知，HPV16、18型可直接导致宫颈癌发生[5]，但其余类型高危型HPV在我国人群中预测宫颈病变发生的价值仍需探索。HPV检测结合TCT进行细胞学筛查可以提高宫颈高级别病变的检出率[6]，但研究显示，因多种因素影响，细胞学筛查的敏感性低，存在一定的假阴性率，易于漏诊[7]。但如果所有高危型HPV阳性妇女直接转诊阴道镜可导致患者焦虑的发生[8]。并且，由于HPV存在一过性感染的特征，会导致约90%的患者转诊阴道镜检查属于过度治疗[9]。精准提高高危型HPV阳性、细胞学检测阴性妇女宫颈病变的检出率，有效分流该类型患者的措施出台迫在眉睫。本文回顾性收集我院因高危型HPV阳性，TCT未见上皮内病变或恶性细胞(NILM)，进一步在阴道镜下取病理组织检查的患者资料，探索HPV分型检测对临床高危型HPV阳性、细胞学阴性妇女的临床分流管理的可行性，为临床进行宫颈癌前筛查的方式方法提供一定的数据信息。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2019年3月至2021年12月，在西安医学院第一附属医院妇产科就诊，因高危型HPV阳性，TCT未见上皮内病变或恶性细胞，进一步在阴道镜下取病理组织检查的女性为研究对象。排除标准：除外急性生殖道炎症；无宫颈癌前病变及宫颈癌病史；无因宫颈癌前病变而行宫颈锥切及全子宫切除病史、无盆腔放射治疗病史的患者。共纳入患者2193例，根据患者的宫颈病变类型，将患者分为两组：A组为宫颈低级别病变组:患者宫颈活检或宫颈管搔刮术(ECC)检查结果为宫颈慢性炎症和宫颈上皮内瘤变1级(CIN1)；B组为宫颈高级别病变组:患者宫颈活检或ECC检查结果为宫颈上皮内瘤变2级(CIN2)、宫颈上皮内瘤变3级(CIN3)。

1.2 研究方法

1.2.1 HPV检测：患者取截石位，窥器暴露宫颈，无菌棉拭子于宫颈外口拭去分泌物，使用专用宫颈刷于宫颈口转动3～5圈，将拭子洗涤入含有0.9%氯化钠溶液的无菌专用管中送检。HPV分型检测主要采用罗氏COBAS HPV DNA检测系统，对HPV病毒的亚型进行分型检测。临床中与宫颈癌相关的高危型HPV共计17种[10]，其中HPV26在本研究中未发现感染病例，故本研究包含的高危型HPV总共16种，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、82。

1.2.2 TCT检测：采用TCT专用标本采集刷，采集宫颈脱落细胞标本送交本院病理科进行分析及结果判读，细胞学分类按照2001年子宫颈细胞学TBS报告系统诊断系统标准。

1.2.3 阴道镜检查：按照阴道镜检查的标准程序进行操作，镜下评估子宫颈转化区，对可疑异常部位进行活检，对镜下未见异常者于9、12、3、6点方向随机活检。当阴道镜下宫颈鳞柱交界(SCJ)不完全可见时，行ECC。交送本院病理科行病理学检查。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较 总计2193例HPV阳性、细胞学阴性妇女，宫颈高级别病变发生例数为296例，发生率为13.50%；宫颈高级别病变发生平均年龄(38.28±9.51)岁显著小于宫颈低级别病变组(40.10±10.66)岁(P<0.05)。进一步对年龄进行分层分析，发现年龄在30～39岁人群中，宫颈高级别病变的发生率较宫颈低级别病变组升高，但是在40～49岁组及≥50岁组，宫颈高级别病变的发生率较宫颈低级别病变组下降。从临床症状上，宫颈高级别病变组患者接触性出血的比例(10.14%)明显高于宫颈低级别病变组(6.87%)(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者高危型HPV感染类型比较 HPV16、HPV18、HPV52、HPV58、HPV53是高危型HPV感染的主要类型，分别占比为24.98%、13.35%、22.32%、11.96%、10.73%。对两组患者高危型HPV感染类型进行分析发现，宫颈高级别病变组HPV16、HPV31、HPV33的发生概率分别为61.57%、10.04%、9.61%，相比较宫颈低级别病变组(HPV16：24.98%；HPV31：4.38%；HPV33：3.45%)的发生概率显著上升(P<0.05)。但在宫颈高级别病变组中，HPV18、52、56、59、53的感染率较宫颈低级别病变组显著下降(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者高危型HPV感染类型比较[例(%)]

续表

2.3 两组患者不同高危型HPV感染类型对宫颈病变影响的多因素分析 见表3。

表3 不同高危型HPV感染类型对发生宫颈高级别病变影响的多因素分析

考虑到患者年龄等基线资料有差异，利用Logistics回归分析方法进行了多因素分析，调整因素为年龄，是否绝经，是否有接触性出血。结果显示：HPV16阳性、HPV31阳性、HPV33阳性发生宫颈高级别病变的风险分别是3.73倍(OR=4.73,P<0.0001)、1.53倍(OR=2.53,P=0.0003)、2.02倍(OR=3.02,P<0.0001)；反之，HPV18阳性、HPV52阳性、HPV56阳性、HPV59阳性、HPV53阳性发生宫颈高级别病变的风险分别下降41%(OR=0.59,P=0.0361)、39%(OR=0.61,P=0.0106)、51%(OR=0.49,P=0.0350)、82%(OR=0.18,P=0.0039)、45%(OR=0.55,P=0.0344)。

3 讨 论

宫颈癌作为三大恶性肿瘤之一，危及女性身体健康。研究显示，近10年来我国宫颈癌的发病率呈逐渐上升，呈年轻化趋势[11-12]，并且中国年轻女性宫颈癌病死率逐年上升[13]，所以宫颈癌的防治形势日益严峻。现有筛查手段中，由于细胞学检查受多种因素影响，存在假阴性率，并且HPV病毒多样，不同类型感染率和致瘤性在不同种族和国家均有差异[14-15]。检测出本地区特异性高危型HPV进行分流是目前临床工作的迫切需求。

本研究对我院因高危型HPV阳性、TCT为阴性，进一步在阴道镜下取病理组织检查的女性共计2193例进行分析，结果显示，研究对象中宫颈高级别病变的发生率为13.5%，证实细胞学检查仍有漏诊可能，与既往研究相符[16]。进一步研究显示，宫颈高级别病变组的平均年龄小于宫颈低级别病变组，在年龄范围30～39岁人群中，宫颈高级别病变的发生率为44.59%，显著高于宫颈低级别病变组32.95%。分析主要因本国女性宫颈癌发生有年轻化的趋势，另外，由于加强了宫颈癌前筛查工作，很多宫颈高级别病变的妇女早发现，早治疗，仅有部分患者因忽视宫颈癌前筛查导致疾病进展，故本数据显示在40岁以上组，宫颈高级别病变的发生率较宫颈低级别病变组下降。进一步研究发现，HPV16、HPV18、HPV52、HPV58、HPV53是本地区高危型HPV感染的主要类型，分别占比为24.98%、13.35%、22.32%、11.96%、10.73%，这与既往研究结果是相近的，以上HPV感染，也是亚洲人群常见的感染类型[17]。

研究提示HPV16与90%以上的宫颈癌相关，是主要致癌类型，需要直接转诊阴道镜检查，但当细胞学检查阴性，其他类型高危型HPV在临床是否转诊阴道镜仍然存在质疑。本研究对两组患者不同类型高危型HPV的感染情况进行分析，结果显示，宫颈高级别病变组HPV16、HPV31、HPV33的发生率显著上升。考虑到患者年龄等基线资料有差异，我们进一步进行多因素分析，结果显示HPV16阳性、HPV31阳性、HPV33阳性发生宫颈高级别病变的风险分别是3.73倍、1.53倍、2.02倍，以上差异均具有统计学意义。HPV31和HPV33在全球范围内感染率排名前五，既往研究[18]多提示HPV16与宫颈高级别病变相关性强，但HPV31及HPV33与宫颈高级别病变关系研究较少，或提示相关性弱，本研究结果分析原因可能和地域有关，需要进一步探索。

同时，在宫颈高级别病变组中，HPV18、52、56、59、53的感染率较宫颈低级别病变组显著下降，多因素分析显示感染HPV18、HPV52、HPV56、HPV59、HPV53后发生宫颈高级别病变的风险分别下降41%、39%、51%、82%、45%，提示以上HPV并不增加宫颈高级别病变的风险。虽然HPV18型也是高危型致癌类型，主要导致宫颈腺癌的发生[19-20]，但在本研究中未发现HPV18型感染所导致的高度宫颈上皮内瘤变。有研究[17]同样对细胞学阴性，HPV阳性妇女进行分析，结果同样提示未发现HPV18是宫颈高级别病变发生的高危因素，该研究与本研究发现相近。分析本研究和既往研究，和样本量不足有关，另外，两项研究均排除既往有宫颈癌前病变及宫颈癌病史的患者，这些患者HPV18的感染情况如何，仍需进一步明确并分析，通过比对方能得出结论，这也是我们下一步研究的方向。

本研究通过分析高危型HPV阳性、TCT阴性的妇女宫颈病变情况，来寻找高危型HPV分流策略，希望能够最大化的筛出可疑人群，同时减少过度医疗，节省医疗资源，降低患者不必要的检查和花费。通过分析提示，宫颈高级别病变有年轻化趋势，应加强年轻女性，尤其是年龄范围在30～39岁之间妇女的筛查及随访。当筛查结果显示细胞学阴性，HPV16、HPV31或HPV33呈阳性时，建议积极转诊阴道镜检查。