刘 琴 郑楷平 蒋 思 梁 嫔

武汉大学中南医院皮肤科 湖北 武汉 430071

甲真菌病是皮肤科常见浅部真菌病之一，虽然不会危及患者生命，但具有可传染、治疗周期长、易复发等特点，影响患者形象及生活质量。目前，甲真菌病的临床治疗多以系统口服为主，但口服药物具有一定的不良反应，且耐药率日益升高，不适用于儿童、合并较多基础疾病或者肝肾疾病的患者，因此，寻找一种更安全、有效、操作简便的方法治疗甲真菌病势在必行。近年来，多项临床研究表明，激光治疗对甲真菌病有较好疗效，且无明显副作用。据此，选取了2018年6月至2020年12月于武汉大学中南医院皮肤科门诊就诊的68例白色浅表型及远端侧位甲下型甲真菌病患者，对其采用CO2点阵激光联合阿莫罗芬乳膏治疗，疗效满意，现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料收集2018年6月至2020年12月在武汉大学中南医院皮肤科门诊就诊的甲真菌病患者68例，随机分为对照组（32例）及治疗组（36例）。入选标准如下：①白色浅表型（superficial white onychomycosis，SWO）及远端侧位甲下型（distal and lateral subungual onychomycosis，DLSO）甲真菌病患者，真菌荧光镜检阳性和（或）真菌培养阳性；②既往4 周无外用抗真菌药物史，既往3 个月无口服抗真菌药物史；③患者自愿参加，能按时随访，并签署知情同意书。排除标准如下：①近端甲下型及全甲损毁型甲真菌病患者或未能确诊患者；②既往4 周有抗真菌用药史患者；③合并有银屑病、扁平苔癣、特应性皮炎、各种先天性疾病等可能导致甲改变者；④甲周感染、甲周软组织损伤等患者；⑤妊娠或有近期妊娠计划的女性以及伴有控制不佳的糖尿病、凝血功能障碍等疾病者。所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法以患者的患甲作为靶甲，有多个患甲符合标准者，取最严重的1 个患甲作为靶甲（因第5 足趾易受压变形，影响疗效判定，故除外第五足趾）。对照组嘱患者每日早晚清洁靶甲后外涂阿莫罗芬乳膏（江苏福邦药业有限公司生产）各1 次治疗。治疗组联合CO2点阵激光治疗，即患者每2 周来院行CO2点阵激光治疗1 次，另每日清洁靶甲后外早晚涂阿莫罗芬乳膏各1 次。CO2点阵激光治疗方法如下：每次治疗时，先消毒靶甲，随后予以CO2点阵激光（CHX 型CO2点阵激光治疗仪，武汉高科恒大光电股份有限公司生产）治疗。根据病甲情况及患者感受度调整治疗参数，微脉冲能量120～150 mJ，点阵覆盖率2.89%。治疗时保证点阵激光全面覆盖靶甲，每个靶甲均重复扫描2～3 次，每2 周治疗1 次，共8 次（4 个月）。两组患者均治疗4 个月，后随访3 个月。每次治疗前均对两组患者靶甲进行拍照并判定疗效。在治疗前、疗程结束随访3 个月后对患者进行真菌学检查及计算甲真菌病临床评分（scoring clinical index for onychomycosis，SCIO）并记录。

1.3 疗效判定

1.3.1 临床评价标准 根据《中国甲真菌病诊疗指南（2015年版）》制定的疗效评价标准进行判定［1］。标准如下：痊愈为病甲消除>90%；显效为病甲消除50%～90%；有效为病甲消除20%～49%；无效为病甲消除<20%。总有效率=（治愈+显效）例数/总例数×100%。

1.3.2 真菌学标准 清除为真菌镜检和培养均为阴性，未清除为真菌镜检和（或）培养为阳性。

1.3.3 SCIO 评分 SCIO 评分标准［2］如下：靶甲为白色浅表型，受累长度<1/3、甲下角化程度<1 mm、患者年龄15～24岁、靶甲部位为2～4 指甲者各计1 分。靶甲为远端侧缘甲下型、受累长度1/3～1/2、甲下角化程度1～2 mm、患者年龄25～60岁、靶甲部位为拇指甲或2～4 趾甲者各计2 分。靶甲为近端甲下型或全甲毁损型、受累长度>2/3、甲下角化程度>2 mm、患者年龄61～75岁、靶甲部位为拇趾甲者各计3 分。将各项计分结果相加算出靶甲的SCIO 评分。

1.4 统计学方法所有数据经核对后采用SPSS 19.0 统计软件进行数据录入、整理和分析。统计描述主要用频率表示，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示。统计推断采用χ2检验，显著性设定为0.05（双侧）。两样本之间的均数比较采取t检验，当P<0.05 时，则认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况共纳入符合条件甲真菌病患者68例，对照组（32例）及治疗组（36例）。其中对照组中男性患者15 人（46.88%），女性患者17 人（53.13%）；年龄21～58岁，平均年龄为（38.16±9.34）岁；病程3 个月～25年，平均（4.18±4.68）年；指甲11例（34.28%），趾甲21例（65.62%）；白色浅表 型14例（43.75%），远端侧位甲下型18例（56.25%）。治疗组患者中，男14例（38.89%），女22例（61.11%）；年龄21～65岁，平均年龄（40.08±10.37）岁；病程3 个月～25年，平均（3.86±4.50）年；指甲15例（41.67%），趾甲21例（58.33%）；白色浅表型19例（52.78%），远端侧位甲下型17例（47.22%）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 菌种分析治疗前68例患者真菌镜检均阳性，真菌培养阳性患者49例，占比较大的真菌菌种为红色毛癣菌31例（63.27%），须癣毛癣菌9例（18.36%），念珠菌及絮状毛癣菌各3例（6.12%）。疗程结束随访3 个月后真菌镜检阳性/真菌培养人数18 人，其中真菌培养阳性的菌种仍以红色毛癣菌10例（55.56%）最多。

2.3 临床疗效两组治疗前后的临床疗效对比见表1。治疗2 个月及3 个月后，对照组及治疗组有效率对比差异无统计学意义（P>0.05）。治疗4 个月后对照组及治疗组总有效率分别为43.75% 及72.22%，治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。疗程结束随访3 个月后对照组及治疗组总有效率分别为43.75%及69.44%，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。在治疗组中，治疗4 个月后及疗程结束随访3 个月后有效率明显高于治疗2 个月后（χ2值分别为9.45 及8.02，均P<0.01）及治疗3 个月后（χ2值分别为5.71 及4.59，均P<0.05），差异有统计学意义。而治疗4 个月后及疗程结束随访3 个月后治疗组有效率无明显差异（χ2=0.067，P>0.05）。2例治疗组患者治疗前后对比见图1。

表1 治疗前后临床疗效比较[例(%)]

图1 治疗组2例患者疗效对比

2.4 真菌清除率治疗前及疗程结束随访3 个月后两组的真菌清除率对比见表2。两组治疗后与治疗前相比真菌清除率均显著增加，差异有统计学意义（P<0.01）。且与对照组相比，疗程结束随访3 个月后治疗组的真菌清除率增加更为明显，差异有统计学意义（χ2=6.22，P<0.05）。

表2 治疗前后真菌清除率比较[例(%)]

2.5 SCIO 评分治疗前、疗程结束随访3 个月后两组的SCIO 评分对比见表3。对照组治疗前后SCIO 评 分 分 别 为（10.22±0.83）、（8.75±1.34）分，治疗组治疗前后SCIO 评分分别为（10.05±2.07）、（6.95±1.14）分，两组患者治疗后SCIO 评分与治疗前比较均明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）。且治疗组疗程结束随访3 个月后SCIO 评分显著低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.01）。

表3 治疗前及治疗后SCIO 评分比较（分，±s）

表3 治疗前及治疗后SCIO 评分比较（分，±s）

组别对照组治疗组t P治疗前10.22±0.83 10.05±2.07疗程结束随访3 个月8.75±1.34 6.95±1.14 6.78<0.01 t 8.45 7.75 P<0.01<0.01

2.6 不良反应激光治疗过程中部分患者有不同程度的灼热感及疼痛感，但暂停治疗后能缓解，均可耐受至治疗完成。未见其他明显不良反应。

3 讨论

甲真菌病已经成为危害公共卫生的重大问题，目前治疗多以局部外用和系统口服为主，但治疗周期较长、且易复发。多数学者认为局部外用抗真菌药物治疗甲真菌病疗效不佳与外用药物难以达到病甲的全层［3］、无法完全杀灭病原体有关。故对于中重度甲真菌病患者，临床多建议系统口服。研究显示，即使采用口服联合外用药物治疗，仍然有30%～50%的患者不能完全被治愈，10%～53%的患者会复发［4］。且口服药物治疗存在一定不良反应，不适用于儿童、有肝肾疾患、合并较多基础疾病的老人或者抗拒口服药治疗的患者。

近年来，随着“光热作用”理论的提出及新型激光技术的开展，激光治疗甲真菌病因其有效、无明显副作用受到了国内外学者的关注。激光治疗甲真菌病的确切机制并未被完全阐明，可能与真菌对光能的吸收导致光能转化为热能，热损伤后促进了真菌的凋亡及影响了局部免疫和微环境有关［3］。目前甲真菌病治疗的激光设备有Q 开关1 064 nm Nd：YAG 激光、长脉冲1 064 nm Nd：YAG 激光、近红外（NIR）激光、CO2点阵激光等等。研究表明，NIR 激光在生理温度下就可以通过改变细胞膜的膜电位和增加细胞活性氧（ROS）水平导致念珠菌等灭活［5］，对轻、中、重度甲真菌均有效［6］。中高能量组的Q 开关1 064 nm Nd：YAG 激光和高能量长脉冲1 064 nm Nd：YAG 激光能明显抑制体外红色毛癣菌的生长及角蛋白酶的活性［7］。另有多项临床试验 证 实 长 脉 冲1 064 nm Nd：YAG 激 光、Q 开 关1 064 nm Nd：YAG 激光、CO2点阵激光对甲真菌病安全有效［4，8⁃10］。

本次研究中采用CO2点阵激光联合阿莫罗芬乳膏治疗甲真菌病，考虑到近端甲下型甲真菌病已累及甲半月和（或）甲根部，而全甲损毁型甲真菌病甲板较厚，恐激光穿透性不足，故选取白色浅表型及远端侧位甲下型甲真菌病患者进行治疗。阿莫罗芬为广谱高效抗真菌药，通过抑制次麦角类固醇转化成麦角甾醇所需的还原酶和异构酶，减少麦角类固醇的生成，导致真菌胞膜结构和功能受损，从而杀伤真菌。而常见致病真菌的热耐受阈值为55 ℃［3］，CO2点阵激光能量密度高，穿透性强，用治疗能量的激光照射甲板，可通过选择性或非选择性的光热作用，使甲板温度迅速升温至真菌热阈值温度以上，从而抑制甚至杀灭真菌，且基本不损伤甲周正常组织［11］。另外，CO2点阵激光可导致甲板角蛋白气化分解，并还可通过协助外用抗真菌药物的透甲吸收而提高临床疗效。本研究结果显示，对照组单用阿莫罗芬乳膏外用治疗4 个月后有效率仅为43.75%，而治疗组CO2点阵激光+阿莫罗芬乳膏外用联合治疗4 个月后有效率为72.22%，有效性明显高于对照组，随访3 个月未见明显复发。且随访3月后，治疗组靶甲SCIO 评分显著低于对照组，真菌清除率亦明显高于对照组（均P<0.05），证实联合治疗有效。在针对治疗组疗程的观察上，发现治疗2 个月及3 个月的有效率并无明显差别，但随着治疗次数的增多，治疗4 个月后疗效出现显著性差异。本研究最终治疗有效率（随访3月，69.44%）低于全小荣等［9］研究结果（82.89%），和Shi 等［8］研究结果（68.5%）接近。但由于各研究使用机器、能量大小、重复频率等参数均不相同，很难科学地比较各方法的差异。且本研究治疗组治疗时间定为8 次4个月，但继续治疗的有效率是否会进一步增加，仍待今后研究补充。

CO2点阵激光采用扫描点阵方式发射激光，对靶甲形成一个由激光作用点阵和间隔组成的微观热创区，同时深度控制在穿透患甲为宜。因此，患者可感受到短暂的灼热和疼痛感，但可耐受且容易恢复［12］。本研究中部分患者在激光治疗过程中出现可耐受的轻度痛感，未见其他明显不良反应，所有患者均完成治疗，无失访案例，亦证明了该治疗方案的安全可行。

综上所述，CO2点阵激光联合阿莫罗芬乳膏治疗白色浅表型及远端侧位甲下型甲真菌病具有较好的临床疗效，而且简单方便，痛苦小，患者依从性好。对于传统治疗方法无效或拒绝口服药物治疗的患者不失为不错的选择，值得临床推广。