郭怀鹏，秦炜炜，郭欢绪，范 丹，张启科

1.中国人民解放军空军军医大学血液内科，陕西西安 710083；2.甘肃省人民医院血液内科，甘肃兰州 730013

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是局限于脑、软脑膜、眼、脊髓、神经根的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。PCNSL最常见的类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤等少见。PCNSL恶性程度高、进展快，不推荐手术切除，对放化疗敏感，远期疗效差，大多数患者最终死于肿瘤进展。PCNSL无标准的治疗方案，以大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的化疗被认为是新诊断PCNSL患者的标准诱导治疗方案。利妥昔单抗是一种以CD20细胞表面蛋白为靶点的嵌合性单克隆抗体，作用于B细胞表面抗原CD20，用于系统性弥漫大B细胞淋巴瘤治疗。PCNSL最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，理论上利妥昔单抗在PCNSL治疗中也可发挥作用。笔者进行了系统地回顾和荟萃分析，以评价利妥昔单抗在新诊断PCNSL患者的疗效，以期为临床应用和研究提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、OVID、Web of Science、CNKI、Wanfang等电子数据库。中文检索词为(“利妥昔单抗”或“美罗华”或“CD20单克隆抗体”和“原发性中枢神经系统淋巴瘤”。英文检索词为(“rituximab”OR“monoclonalanti-CD20 antibody”OR“Mabthera”)AND(“primary central nervous system lymphoma，PCNSL”)。检索时限为建立数据库至2021年8月。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 (1)研究对象：国内外公开发表的新诊断PCNSL。(2)文献类型：临床随机对照试验。(3)干预措施：试验组采用利妥昔单抗组成的治疗方案，对照组采用非利妥昔单抗组成的治疗方案。

1.2.2排除标准 (1)重复发表文献。(2)无法获得全文或研究数据不能利用。(3)个案、综述、回顾性分析等。

1.3文献筛选及资料提取 由两名研究者独立筛选文献，提取数据并交叉核对，如有异议，由第3名研究者协助解决。提取内容包括：(1)纳入研究的基本信息(如作者、发表期刊、发表年份等)；(2)纳入研究的干预措施(如治疗方案)；(3)纳入研究的偏倚风险评价要素；(4)结局指标。

1.4文献质量评价 由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，采用Cochrane手册所推荐的随机对照试验偏倚风险评价工具。

1.5统计学处理 采用RevMan 5.3软件行Meta分析，二分类变量采用比值比(OR)为分析统计量，效应量采用95%可信区间(95%CI)。研究结果间的异质性采用χ2检验评价，通过I2判定异质性大小，若I2<50%，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型Meta分析；若I2≥50%，各研究之间存在统计学异质性，则需进一步分析异质性来源，在排除临床异质性的影响后，采用随机效应模型Meta分析。

2 结 果

2.1文献筛选结果 初检共获得相关文献524篇，经筛选，纳入6篇文献[1-6]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2文献特征 本Meta分析纳入6项研究，均为随机对照试验，中文文献5篇，英文文献1篇，共666例PCNSL患者。纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3利妥昔单抗治疗PCNSL疗效的Meta分析结果 6项研究报告了完全缓解(CR)，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，CR提高(OR=2.40,95%CI：1.67～3.45，P<0.001)。4项研究报告了部分缓解(PR)，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，PR提高(OR=1.58,95%CI：1.09～2.31，P=0.020)。2项研究报告了2年生存率，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，2年生存率提高(OR=4.04,95%CI：1.70～9.57，P=0.002)。2项研究报告了3年生存率，研究间无统计学异质性(I2= 0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，3年生存率提高(OR=4.87,95%CI：2.07～11.45，P<0.001)。见表2。

表2 利妥昔单抗治疗PCNSL疗效的Meta分析结果

2.4利妥昔单抗治疗新诊断PCNSL安全性的Meta分析结果 2项研究报告了血液毒性，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗PCNSL，血液毒性发生率比较差异无统计学意义(OR=0.60,95%CI：0.28～1.27，P=0.180)。4项研究报告了胃肠道反应，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗PCNSL，胃肠道反应发生率比较差异有统计学意义(OR=0.16,95%CI：0.10～0.27，P<0.001)。3项研究报告了神经毒性，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，神经毒性发生率比较差异有统计学意义(OR=0.20,95%CI：0.07～0.55，P=0.002)。3项研究报告了口腔炎，研究间无统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，口腔炎发生率比较差异有统计学意义(OR=0.14,95%CI：0.07～0.31，P<0.001)。见表3。

表3 利妥昔单抗治疗PCNSL安全性的Meta分析结果

3 讨 论

PCNSL是一种局限于脑、软脑膜、眼、脊髓、神经根的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。患者常因头痛、恶心呕吐、意识行为改变、抽搐等症状就诊，病程多为数月。增强脑磁共振成像(MRI)是PCNSL诊断和评估的理想影像学检查。脑部病灶立体定向活检术是推荐的检查方法[7]。脑脊液(CSF)细胞学和流式细胞术(FCM)可用于无法活检或软脑膜受累的患者，但灵敏度较低[8]。新诊断PCNSL患者CSF细胞学阳性约占7.1%，CSF细胞学联合FCM可以提高诊断准确率[9-10]。聚合酶链反应(PCR)免疫球蛋白重链(IgH)基因重排可提高诊断率[11]。约20%的PCNSL患者有眼内受累，可类似慢性葡萄膜炎[12]，建议此类患者行裂隙灯检查和眼底镜检查，如有必要，行玻璃体活检。玻璃体活检应与视网膜下抽吸或脉络膜活检相结合，特别是对于有视网膜下沉积物的患者[13]。活检前应避免使用糖皮质激素，以防影响诊断。如果活检术前已使用糖皮质激素，但仍存在强化病灶，则应在紧急活检术前停止使用糖皮质激素。如果怀疑PCNSL病灶在使用激素治疗后消失，应在停止使用激素2～4周后重新行MRI检查。随后进行密切的临床随访和连续的影像学检查，并在病灶再生时行活检术。

国际结外淋巴瘤研究组(IELSG)确认5个变量作为预后不良的独立预测因素：年龄>60岁，ECOG>1分、CSF蛋白水平升高、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高和颅内深部病变(侧脑室旁、基底节、脑干、小脑等)，各变量为1分值，将该预后评分模型分为低风险组(0～1分)、中风险组(2～3分)、高风险组(4～5分)，患者2年总生存期(OS)分别为80%、48%和15%[14]。

PCNSL一经确诊应尽早治疗。但除非危及生命，手术切除病灶不作为常规推荐。WBRT治疗曾是PCNSL的标准治疗，但多数患者复发迅速，且有严重的神经毒性，现已不作为一线治疗选择。目前，WBRT可用于诱导化疗后的巩固治疗，也可用于化疗禁忌、难治或复发患者的挽救治疗[15-16]。

以HD-MTX为基础的联合化疗被认为是新诊断PCNSL的标准治疗方案，可以联合的药物包括利妥昔单抗、阿糖胞苷、丙卡巴肼、替莫唑胺(TMZ)、长春新碱等。MTX对中枢神经系统的渗透受输注总剂量和速率的影响。尽管最佳剂量尚未确定，但大多数研究使用3～8 g/m2的剂量[6]。MTX应以至少3 g/m2的剂量快速输注(2～4 h)，以达到治疗性的CSF药物浓度最大化，治疗间隔为10～21 d，推荐4～8个疗程的HD-MTX为基础的治疗[7]。时杰等[17]报道，以“中剂量(MD)-AraC+HD-MTX”方案化疗后，可达44%的CR率。TMZ是咪唑并四嗪类烷化剂，通过消耗DNA修复蛋白酶，导致甲基化、干扰DNA复制。TMZ口服生物利用度高、能迅速通过血脑屏障，且不良反应较轻。RENI等[18]研究报道，TMZ单药用于利妥昔单抗化疗后复发的PCNSL治疗，其治疗有效率为26%。噻替哌具有良好的中枢神经系统生物利用度，成为中枢神经系统肿瘤的一种辅助用药。本研究结果显示，纳入FERRERI等[5]A组研究，试验组研究方案为“利妥昔单抗+Ara-C+MTX+噻替哌”，CR率为49.3%，高于其他研究组。

诱导治疗后获得CR或未确认的完全缓解(CRu)者，可通过自体造血干细胞移植术(ASCT)、WBRT等方式巩固治疗。因血脑屏障的存在，白消安、阿糖胞苷、马法兰、依托泊苷等对移植患者的预处理方案并不理想，目前，含噻替哌的预处理方案已经成为PCNSL患者ASCT的标准方案。SCHROERS等[8]研究结果显示，PRECIS试验的中期结果，WBRT作为巩固治疗的2年无进展生存时间(PFS)为63.2%(95%CI：49.5～80.5)，而ASCT的2年PFS为86.8%(95%CI：76.6～98.3)，2年OS无差别。

B细胞受体(BCR)是一种位于B细胞表面的跨膜受体，它在B细胞发育和适应性免疫反应中起着关键作用。布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)是一类非受体酪氨酸激酶，是B细胞肿瘤增殖过程中的关键因子。BTK抑制剂可通过抑制BTK活化、阻断B细胞肿瘤的一系列恶性转化实现抗肿瘤作用，其已被广泛应用于惰性B细胞恶性肿瘤的治疗中。GROMMES等[19]研究报告了一项剂量递增的一期试验，13例复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤患者用单一药物依鲁替尼治疗，其中有10例(77%)出现了临床缓解，包括5例CR(39%)，平均PFS和OS分别为4.6、15.0个月。

本Meta分析研究了利妥昔单抗在新诊断PCNSL患者中的应用，共纳入6项研究，均为随机对照试验，中文文献5篇，英文文献1篇(分为A、B组)，共666例新诊断PCNSL患者。其中罗伟等[1]、孙浩等[2]、单欣[3]、李俊[4]研究对照组均包含WBRT治疗。本Meta分析结果显示，利妥昔单抗组较非利妥昔单抗组治疗新诊断PCNSL，CR、PR、2年生存率、3年生存率均明显提高，胃肠道反应、神经毒性、口腔炎发生率更低，血液毒性发生率无明显差异。

对于新诊断PCNSL，利妥昔单抗的加入可提高PCNSL患者的缓解率、生存率，不良反应发生率较低；多药联合应用，可提高缓解率、总生存率等；诱导治疗后获得CR或CRu，可通过ASCT、WBRT等方式巩固治疗。