汪 博,李亚娟,阳婷婷,杜瑞妮,卜 宁,赵 莎,高 巍△

(1.西安交通大学第一附属医院麻醉手术部，西安 710061；2.兵器工业五二一医院麻醉科，西安 710000)

肾移植是大多数终末期肾病患者的首选治疗方式[1]。在供体器官严重短缺和肾移植等待不断增加，人们越来越依赖扩大标准的供体和循环死亡后捐赠的器官(DCD)[2]。尸体肾移植最严重的并发症是肾功能延迟恢复(DGF)[3]。各种研究对DGF使用了不同的定义，例如移植后1周内需要透析、第1个24 h血清肌酐增加43 μmol/L或尿量下降30 mL/h。但目前广泛接受的DGF定义是移植后第1周需要透析治疗[1]。有文献报道，20%～40%的尸体肾移植患者会发生DGF[4]，并且与移植后住院时间和费用增加相关[5]。同时，DGF可增加急性排斥反应的发生率和减少同种异体移植物的存活时间[6]。因此，如何早期快速预测DGF的发生是目前亟待解决的问题。胱抑素C(Cys-C)是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，只能被肾小球过滤，不会在体内分泌，与个体的性别、年龄和肌肉量无关[7]。因此Cys-C是评估肾小球滤过率和肾功能的敏感标志物[8]。而肾小球滤过率和肾功能的变化决定着是否需要透析治疗。因此，本研究旨在评估Cys-C是否可以预测DGF，以提前采取治疗措施，减少术后并发症的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2018年12月西安交通大学第一附属医院收治的肾移植患者534例，55例发生DGF，479例未发生DGF(非DGF)。移植后第1周需要透析治疗被定义为DGF。纳入标准：年龄≥18岁的肾移植患者。排除标准：年龄<18岁，糖尿病肾病(DN)，高血压肾病，儿童供者，肝肾联合移植，二次肾移植，孤立肾，肾移植后对侧肾病，失访。器官由西安交通大学第一附属医院器官采购组织(OPO)获取，由中国器官移植反应系统分配。

1.2 方法

临床资料来源于534例肾移植患者的病历。术前收集的数据包括人口统计学、详细的病史和与DGF明显相关的指标、术前输血、术前血红蛋白水平、透析类型、冷(热)缺血时间、供体情况、移肾位置、血管吻合，以及术后连续监测的Cys-C水平。所有患者术后第1次透析时间均发生在3 d以后。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较

两组人口统计学、详细病史等比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般情况和肾移植相关指标比较

2.2 危险因素分析

DGF与Cys-C(P=0.001)、术前输血液(P=0.02)、血管吻合(P=0.03)、术前血红蛋白(P=0.01)相关,见表2。

续表1 两组患者一般情况和肾移植相关指标比较

表2 DGF危险因素的单变量分析

2.3 Cys-C和DGF关系

两组术后3 d Cys-C水平比较差异有统计学意义(P<0.001)。连续测量16 d，两组差异仍然存在，见图1。Cys-C预测DGF的最佳截点值为3.62 mg/L,ROC曲线下面积(AUC)为0.87，95%CI:0.79～0.91，灵敏度和特异度分别为85%和80%，见图2。

图1 肾移植术后16 d Cys-C水平

图2 Cys-C预测DGF的ROC曲线

2.4 Cys-C预测DGF的特异度

为了确定Cys-C能否单独预测DGF，进行了多变量logistic回归分析。无论调整和不调整与Cys-C和DGF相关的变量，Cys-C对DGF的权重都最大，分别为3.30(2.47～4.41)和4.12(2.75～6.16)。特别是Cys-C大于临界值3.62 mg/L后，非调整HR=23.14(10.58～50.57)，调整HR=30.23(11.16～81.89)。

为了准确研究Cys-C与DGF之间的关系，需要通过分层分析、交互作用检验、协变量筛选等方法排除对其关系产生影响的危险因素。首先通过分层分析了DGF与所有危险因素之间的关系，见表3。调整和不调整混杂因素的结果显示出相同的趋势。通过交互分析检测每个分层因素对Cys-C和DGF之间关系的影响，发现肾动脉吻合血管位置与Cys-C存在交互作用，见表4。

表3 DGF危险因素多变量逻辑回归分析

表4 DGF危险因素交互作用检验

3 讨 论

DGF是肾移植术后常见的并发症,与移植物功能差、排斥风险较高、移植物和患者存活率较差独立相关[1]。目前尚无有效的治疗措施，但是DGF的早期诊断和及时干预可能会改善结果[9]。有研究试图寻找预测模型来帮助诊断病情，但由于影响因素复杂且准确性不高，效率不高[6]。近年来，Cys-C已被用于评估肾移植后的肾功能。然而，很少有研究评估Cys-C对DGF、移植物丢失和受者死亡率的预测价值。本研究发现，Cys-C可作为DGF的独立预测因子，且预测结果准确性高，当Cys-C为3.62 mg/L时，灵敏度和特异度最高。

有研究表明，血液中的Cys-C只能通过肾小球滤过清除，这一特性使其对肾小球滤过率变化具有独特的灵敏度[10]。而最新研究表明，Cys-C不仅可以评估肾小球滤过率，还可以预测肾损伤[7]。HERGET-ROSENTHAL等[11]报道，血清Cys-C是一种有用的急性肾损伤检测标志物，可能会比肌酐提前1～2 d检测到。本研究结果表明，Cys-C可以预测DGF。FONSECA等[12]选择术后第1天Cys-C的值预测DGF，结果比肌酐更准确。还有研究发现，Cys-C最有用的价值是在术后第1天，因为患者可能会在接下来的几天接受透析治疗，影响Cys-C的真实结果[7]。本研究之所以选择术后3 d的Cys-C结果，是因为统计数据中所有的透析治疗都发生在3 d后，而连续监测的结果趋势也可以减少误差。

本研究单因素分析发现，术前输血液、移肾位置、血管吻合部位和术前血红蛋白水平对DGF的诊断同样有差异，多因素分析发现这些指标仍然有差异。在确定了Cys-C的ROC曲线分界点后，通过分层分析，发现血管吻合部位与Cys-C之间存在交互作用，会影响Cys-C的预测价值。考虑原因可能与手术有关，髂内血管吻合术发生吻合口狭窄的风险较高，术后易发生DGF。除外本研究中发现的DGF影响因素，供者因素已被证明是最重要的影响因素，其中供者年龄及末次肌酐尤为重要。供者年龄的增加将提高肾移植术后发生DGF的风险，特别是近些年，为了弥补供肾不足，扩大标准供肾比例呈上升趋势，高龄供肾者也随之增加，年龄问题将是影响肾移植术后发生DGF的重要因素之一[13]。末次肌酐水平是供肾功能的综合体现，其结果影响移植术后移植肾的恢复情况。既往有研究发现，DGF组供肾末次肌酐水平明显高于非DGF组[13]。而低灌注、炎症因子释放等都是导致末次肌酐水平升高的危险因素[14]。

本研究仍然存在一些局限性。这是一项单中心的回顾性研究；由于肾移植属于急诊手术，术前没有得到Cys-C的结果，缺少基线水平对照；DGF的诊断标准是基于肾移植医生的主观判断，可能存在偏差；术后每天采集Cys-C的时间并不统一，可能存在干扰因素。

既往有研究表明，Cys-C可以预测肾移植术后1年的移植物丢失及患者死亡率[15-16]。但PEZESHGI等[17]认为Cys-C与肾移植后移植物丢失和死亡率无关。目前，用于预测DGF的生物标志物还包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤分子 1(KIM-1)、肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)等。本研究表明肾移植术后Cys-C水平可以作为预测DGF的指标，接下来笔者将进一步研究Cys-C术前的结果，并结合其他标志物来验证是否可以提高DGF的预测价值及改善远期预后效果。