罗 成，吴 聪，张 宁，王玉光

(1.首都医科大学附属北京中医医院呼吸科，北京 100010； 2.北京中医药大学研究生院，北京 100010)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以对称性多关节炎为主的系统性、自身免疫性疾病[1]。18%～41%的RA患者会出现关节外表现，在RA众多关节外表现中，间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)极为常见，其能显著增加RA患者的死亡风险，降低RA患者的生存率及生活质量[2]。目前对RA-ILD的治疗尚无特定的药物，可通过激素或联合免疫抑制剂进行治疗，但不良反应较多[3]。根据RA-ILD的临床特征，其属于中医学“尪痹合肺痹”范畴，临床表现为咳嗽少痰、喘息等，病机为感受风寒湿之邪，内舍于肺，致宣降失常所致。《素问·痹论》曰：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺……肺痹者，烦满喘而呕……淫气喘息，痹聚在肺。”对中医药的深入研究发现，中药可较好地改善RA患者的症状，降低西药的不良反应，改善预后等。本研究通过Meta分析，对已发表的中医药治疗RA-ILD的随机对照试验(RCT)研究进行评价，为临床治疗RA-ILD提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究人群，确诊为RA-ILD的患者。(2)干预措施，研究组为中医药联合西医干预；对照组为西医治疗。(3)结局指标，主要结局指标为临床总有效率(总有效病例数/接受治疗病例数×100%)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)和类风湿因子(RF)；次要结局指标为肺功能指标[用力肺活量占预计值百分比(FVC%)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、肺总量占预计值百分比(TLC%)、一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%)和第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]。(4)研究类型：RCT。(5)其他标准：纳入研究中需有≥1项结局指标。

1.1.2 排除标准：(1)反复发表取数据充分者；(2)研究结果前后冲突；(3)数据不全或分析不合理或仅有摘要无全文的文献；(4)经验、基础实验等非RCT研究。

1.2 文献检索

检索时间截至2021年10月15日，检索万方数据库、维普数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、Embase和the Cochrane Library中关于中医药治疗RA-ILD的RCT。中文检索词包括“随机对照”“间质性肺疾病”“中医药”和“类风湿关节炎”等；英文检索词包括“Interstitial lung disease”“RA”“Traditional Chinese medicine”和“Randomized controlled trial”等。各数据库单独检索剔重，手工检索重要文献的参考文献，利用其他相关网站补充遗漏文献。

1.3 筛选文献与提取数据

文献筛选全程及提取数据由2名研究者独立开展，异议处经探讨或寻求另一名研究者帮助。提取的数据需包括研究者姓名、干预措施、结局指标和样本量等。

1.4 质量评价

采用Cochrane的“Risk of bias 2”(ROB2)工具进行文献质量评价，涵盖随机的方法、如何分配隐藏、如何实施盲法、数据的完整性及其他偏倚。

1.5 统计学方法

通过RevMan 5.4统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数差(MD)为效应量，计数资料采用相对危险度(RR)为效应量，分别计算95%CI。异质性：P≤0.1，有统计学意义；P>0.1，无统计学意义；I2>75%，存在高异质性，需进行描述性分析；25%

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出452篇中文文献，经过剔重，阅读题名、摘要和全文后，共17篇文献符合纳入标准，见图1。

2.2 纳入文献的基本信息

共纳入17篇文献[4-20]，涉及1 254例患者(研究组患者646例，对照组患者608例)。纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 质量评价结果

所纳入的17项RCT中，4项研究[6,12-13,17]应用随机数字表法，1项研究[10]应用随机量表法，10项研究[5,7,9,11,14-16,18-20]仅提及“随机”二字，2项研究[4,8]分别通过就诊顺序及患者自愿情况进行分组；17项研究均未报告分配隐藏，也未明确指出何种盲法；均不计算脱落数据。因随机序列生成情况、分配隐藏的实施以及盲法等评价条目报告不全，纳入文献整体质量偏低，见图2—3。

图2 纳入研究的偏倚风险

图3 纳入研究的偏倚风险总结

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：12项研究[5-9,11,13-15,17-19]比较了总有效率，经Q检验，P=0.20，I2=25%，使用固定效应模型，两组患者总有效率的差异有统计学意义(RR=1.35，95%CI=1.24～1.47，P<0.000 01)，提示中医药联合西医治疗优于单纯西药治疗，见图4。

2.4.2 肺功能：(1)FVC%。6项研究[7,9-10,14,18-19]比较了FVC%水平，经Q检验，P<0.000 01，I2>75%，异质性较大，逐篇剔除文献，发现文献[9]影响了结果，可能原因为患者病情轻重程度差异较大，故剔除后对剩余研究进行分析，P=0.005，I2=73%，应用随机模型。两组患者FVC%水平的差异无统计学意义(MD=2.93，95%CI=-0.93～6.79，P=0.14)，提示相较于单纯西药治疗，中医药联合西医治疗在改善FVC%方面并无优势，见图5。(2)DLCO%。8项研究[7-10,14,17-19]比较了DLCO%水平，经Q检验，P<0.000 01，I2=94%，异质性较大，经敏感性分析后异质性仍较大，故仅进行描述性分析。3项研究[7-8,10]结果表明，相较于单纯西药治疗，中药复方联合西药在改善DLCO%方面有明显优势，差异有统计学意义(P<0.05)；5项研究[9,14,17-19]结果表明，与单纯西药治疗相比，中药复方联合西药在降低DLCO%方面无明显优势，差异无统计学意义(P>0.05)，见图6。(3)FEV1%。4项研究[6,11-12,16]比较了FEV1%水平，经Q检验，P=0.09，I2<75%，采用随机模型。中医药联合西医治疗可明显改善FEV1%，与单纯西药治疗比较，差异有统计学意义(MD=8.75，95%CI=3.98～13.51，P=0.000 3)，见图7。(4)TLC%。6项研究[6,9-10,14,17,19]比较了TLC%水平，经Q检验，P<0.000 01，I2较高，文献[19]较大程度影响了结果，主要原因为患者病情轻重程度不一致，故剔除该研究，对其余5项研究进行合并分析，P=0.20，I2=34%，两组患者TLC%水平的差异有统计学意义(MD=8.40，95%CI=5.76～11.04，P<0.000 01)，提示相较于单纯西药治疗，中药复方联合西药在改善TLC%方面有明显优势，见图8。(5)FEV1/FVC。5项研究[4,10,13,15,19]比较了FEV1/FVC水平，经Q检验，异质性较大，经敏感性分析发现文献[19]因患者病情轻重程度不一而对结果造成了较大影响，故剔除该研究，对其余4项研究进行合并分析，P=0.03，I2=67%，两组患者FEV1/FVC水平的差异有统计学意义(MD=8.84，95%CI=3.88～13.80，P=0.000 5)，提示相较于单纯西药治疗，中药复方联合西药在改善FEV1/FVC方面有明显优势，见图9。

图4 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图

图5 两组患者FVC%水平比较的Meta分析森林图

图6 两组患者DLCO%水平比较的Meta分析森林图

图7 两组患者FEV1%水平比较的Meta分析森林图

2.4.3 炎症指标：(1)CRP。9项研究[6-7,9-11,13,17-19]比较了CRP水平，经Q检验，P<0.000 01，I2>75%，经敏感性分析后异质性仍较大，故未合并分析，仅进行描述性分析。6项研究[7,10-11,13,17-18]结果显示，与单纯西药治疗比较，中药复方联合西药在改善CRP方面有明显优势，差异有统计学意义(P<0.05)；3项研究[6,9,19]结果表明，与单纯西药治疗比较，中药复方联合西药在降低CRP方面无明显优势，差异无统计学意义(P>0.05)，见图10。(2)ESR。10项研究[6-11,13,17-19]比较了ESR水平，经Q检验，异质性较大，逐篇剔除文献，发现文献[9]、文献[11]和文献[13]对结果影响较大，对剩余7项研究进行合并分析，P=0.001，I2=73%，应用随机模型。两组患者ESR水平的差异有统计学意义(MD=-5.85，95%CI=-9.22～-2.49，P=0.000 7)，提示与单纯西药治疗比较，中药复方联合西药在改善ESR方面有明显优势，见图11。(3)RF。5项研究[6,10,13,17,19]比较了RF水平，经Q检验，P<0.000 01，I2=95%，经敏感性分析，逐篇剔除文献，发现文献[13]、文献[19]较大程度影响了结果，仔细重读文献，考虑可能为纳入研究的患者病情较重，故剔除上述2项研究，对其余3项研究进行合并分析，P=0.19，I2=39%。两组患者RF水平的差异有统计学意义(MD=-8.14，95%CI=-14.90～-1.38，P=0.02)，提示相较于单纯西药治疗，中西医联合用药可以显著改善RF水平，见图12。

图8 两组患者TLC%水平比较的Meta分析森林图

图9 两组FEV1/FVC水平比较的Meta分析森林图

图10 两组患者CRP水平比较的Meta分析森林图

图11 两组患者ESR水平比较的Meta分析森林图

图13 两组患者不良反应发生情况比较的Meta分析森林图

2.4.4 不良反应：7项研究[4,6,10-11,17-19]比较了不良反应，经Q检验，P=0.01，I2=66%，两组患者不良反应发生情况的差异无统计学意义(RR=0.68，95%CI=0.23～1.99，P=0.48)，提示中药复方联合西药在不良反应方面较单纯西药治疗无明显优势，见图13。

2.5 发表偏倚

基于总有效率进行发表偏倚分析，倒漏斗图显示，分布左右不对称，可能存在发表偏倚，原因可能与纳入研究的方法学质量偏低、样本量较小等有关，见图14。

图14 总有效率的倒漏斗图

3 讨论

中医药治疗RA-ILD已显示出了良好前景，中医药临床疗效良好、不良反应小、价格低廉，因此，常规中西医结合治疗或为治疗RA-ILD更佳的选择[19]。RA-ILD基本病机为正气不足，肺络痹阻[21]。研究结果显示，中药能有效改善肺纤维化大鼠的肺功能，减轻炎症细胞渗出，减慢纤维化进程，但临床疗效尚需验证[22-23]。

本次Meta分析共纳入17项研究，通过数据分析得出结论：相比于单纯西医治疗，中医药联合西医治疗能很好地提高RA-ILD患者的总有效率，改善部分肺功能，降低部分炎症指标水平，为中西医结合治疗RA-ILD提供了可靠依据。

本研究的局限与不足：(1)纳入文献的样本量小，纳入的文献数量较少。(2)文献整体方法学质量不高，仅6项研究指出随机序列如何产生，其余研究皆未明确描述；17项研究均未叙述如何进行分配隐藏以及受试者、研究者如何进行盲法。(3)仅重点查找了中英文文献，忽视了其他语言的文献。(4)研究时间可能会影响结局指标，本研究未将干预时间统一，可能存在偏倚。(5)中医学讲究辨证论治，本研究未进行中医证型分析，结果可能受到影响。

中医药治疗RA-ILD历史悠久，应用中医药治疗的经验及个案报道逐年增多，但中药治疗RA-ILD的RCT研究较少。本研究结果表明，中医药联合西医常规治疗RA-ILD的临床疗效较好，中医药治疗RA-ILD可能成为未来研究的热点。本研究具有一定意义，但仍需大规模、高质量的临床研究进行验证，为RA-ILD患者的中西医结合治疗提供循证依据。