张继川，何严萍，王月平**

(1.昆明理工大学 理学院 应用化学系，云南 昆明 650500；2.云南大学 教育部自然资源药物化学重点实验室，化学科学与工程学院，云南 昆明 650091)

新冠肺炎(COVID-19)是在2019 年底由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)所导致的在全球流行的传染病[1]，对人类健康及公共安全造成极大危害.截止2021 年9 月，全球累计感染人数已超过2 亿，死亡人数已达450 万[2].虽然目前已有多种疫苗上市，但是病毒的变异使得疫苗有效性降低，且依然有相当一部分人口未能接种疫苗[3].因此，研发针对新冠病毒的药物依然迫在眉睫.

SARS-CoV-2 病毒属于套式病毒目冠状病毒科的正链RNA 病毒[4].病毒基因组编码的主要蛋白质有复制酶多聚蛋白pp1a 和pp1b，类木瓜蛋白酶(PLpro)，3CL 蛋白酶和S、E、M、N 结构蛋白[5].其中，多聚蛋白被类木瓜蛋白酶和3CL 蛋白酶水解，裁剪出16 个病毒所需的功能蛋白(如RNA 依赖的RNA 聚合酶，解旋酶等)，只有在这些功能蛋白的参与下，病毒才能进行转录与复制[6].因此，3CL 蛋白酶对多聚蛋白的成熟起主要作用，是病毒复制与繁殖的关键酶[7].同时，尚未发现3CL 蛋白酶的人类同源蛋白，这使得它成为抗SARS-CoV-2病毒药物的重要靶点[8].

3CL 蛋白酶为半胱氨酸蛋白酶，其催化活性中心由半胱氨酸(Cys145)和组氨酸(His41) 二联体构成.其中，Cys145 为亲核进攻基团，His41 则为酸-碱催化残基[9].基于3CL 酶的催化作用机理，现已设计并发现多种肽类和拟肽类3CL 蛋白酶抑制剂[10]，此类抑制剂通常含有一个亲电反应基团，如：醛基[11]，卤甲基酮基[12]，α-酮酰胺[8]，Michael 受体[7]，氰基[13]等，它们能和Cys145 残基中的S 原子共价……