刘洪泱 徐薛芬 朱品颐 陈道文

遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）是一种罕见的常染色体显性遗传脑白质病。该病临床症状复杂多样，包括认知功能障碍、精神症状、帕金森病样表现、癫痫发作等。同时其影像学改变与其他脑白质病难以鉴别，临床容易漏诊或误诊。2011年ROSA等[1]首次发现并报告集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF1R）突变可导致HDLS发生。截至2021年10月，全世界已报告114种基因突变类型[2]。国内一项多中心研究纳入的62例患者中共发现36个CSF1R基因致病或可能致病突变[3]。本研究收集3例HDLS患者临床资料，并结合文献复习探讨该病临床特征，其中1例CSF1R基因c.2390T＞G为新发突变，国内外尚未见该位点突变的报告。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2012年12月至2021年11月南京医科大学附属脑科医院诊治的3例HDLS患者。HDLS的诊断参照2018年发表的HDLS诊断标准[4]。核心特征包括：①发病年龄≤60岁；②a.认知损害或人格改变，b.锥体束征，c.帕金森样症状，d.癫痫发作，至少具备以上2种临床症状和体征；③常染色体显性遗传或散发病例；④头部CT或MRI，a.双侧脑白质病变，b.胼胝体变薄；⑤排除导致脑白质病变的其他原因，如多发性硬化、伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）等。根据上述特征可以分为：①确定的诊断，即满足核心特征（2、3和 4a），并且存在CSF1R基因的突变或HDLS典型神经病理学发现；②很可能的诊断，即满足核心特征（1～5）但未行基因检测；③可能的诊断，即满足核心特征中的2a、3和4a，但未行基因检测。本文3例患者均满足相应的核心特征（1～5），基因检测发现CSF1R基因突变，符合HDLS确诊标准。

1.2 资料收集 详细采集患者的临床资料，包括病史资料、体格检查、实验室检查、头颅MRI及CSF1R基因检测结果，总结HDLS患者的临床及影像学特征（表1）。

表1 HDLS患者临床资料

2 结果

病例1，男，41岁，因“渐起记忆力下降半年”于2021年10月13日入院。患者2021年4月无明显诱因下出现记忆力下降，首先出现近事记忆力下降，不记得刚刚发生的事和说过的话。患者病情逐渐进展，工作能力及效率下降，不能胜任正常工作。同时出现性格改变，沉默寡言，对以前感兴趣的事物失去兴趣。患者曾于我院精神科就诊，诊断为“抑郁症”，予以抗抑郁治疗，病情无明显好转。既往体健，无手术、外伤史。无烟酒嗜好，无毒物接触史。否认家庭成员有类似症状。入院查体:神志清楚，记忆、计算等认知功能下降，近记忆力下降为主，情感稍淡漠，无幻觉、妄想。脑神经（-），四肢肌张力正常，肌力5级，共济运动正常，深浅感觉正常，腱反射（+），病理征（-）。简明精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）18分（文化程度为高中）。辅助检查：血尿粪常规、凝血检查、甲状腺激素组合、自身抗体组合、心梗组合、传染病组合、维生素组合、肿瘤标志物、糖化血红蛋白均正常。血液自身免疫性脑炎抗体谱及副肿瘤抗体谱阴性。腰椎穿刺检查示脑脊液压135 mmH20，脑脊液常规、生化、病理未见明显异常。血和脑脊液中枢神经脱髓鞘抗体（AQP-4、MOG、GFAP）均阴性。头颅MRI（6月22日）：两侧半卵圆中心、放射冠、胼胝体多发异常信号。头颅MRI（10月15日）：两侧半卵圆中心、放射冠、胼胝体多发异常信号（图1），与前（6月22日）大致相仿。入院诊断：脑白质病变（特发性炎性脱髓鞘疾病可能），予以甲强龙冲击治疗（500 mg×5 d，250 mg×5 d，120 mg×5 d，80 mg×3 d），逐渐减量并序贯泼尼松口服，患者症状未见改善。外送遗传性脑白质病基因检测（11月4日）发现CSF1R基因第 18外显子突变（c.2390T＞G:p.F797C），为错义突变，从而导致第797位苯丙氨酸变为半胱氨酸。同时通过Sanger测序方法对患者的母亲、哥哥、儿子进行该位点突变分析，结果显示患者的哥哥携带与患者相同的突变位点，患者的母亲和儿子未携带突变位点（图2）。家系图见图3。患者出院6个月后电话随访，患者家属诉患者记忆力进一步下降，不记得妻子和儿子的名字，同时出现双手不自主抖动症状。

病例2，女，52岁，因“渐起行动迟缓5年，四肢无力、反应迟钝1年余”于2019年4月8日入院。患者入院前5年出现步行迟缓，小碎步，行走及站立不稳，容易摔倒。在外院就诊，行头颅MRI检查示脑白质病变，诊断为“中枢神经系统脱髓鞘疾病”，予以激素、营养神经等治疗，症状无缓解。入院前1年出现四肢酸软无力，日常活动不耐受，伴有进行性记忆力减退，反应迟钝，言语交流困难，自主活动严重受限，大小便失禁，生活完全不能自理。否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性病史，有阑尾切除术及左下肢骨折手术史。无烟酒嗜好，无毒物接触史。否认家庭成员有类似症状。入院查体：神志清楚，面具脸，反应迟钝，远近记忆、计算等认知功能下降，脑神经（-），四肢肌张力轻度铅管样升高，肌力4级，双侧指鼻试验、跟膝胫试验不准，深浅感觉正常，四肢腱反射(+++)，双侧 Babinski征（+）。MMSE 10分（文化程度为初中）。辅助检查：血尿粪常规、肝功能、传染病组合、自身抗体、肝功能、维生素组合、甲状腺功能全套等均正常，脑脊液常规、生化、免疫、病理均正常。头颅MRI检查示：双侧半卵圆中心及侧脑室周围脱髓鞘样改变；轻度脑萎缩；透明隔间腔增宽（图4）。脑白质病相关基因外显子检测示：CSF1R第20外显子基因突变c.2654-2654+3del；pIle885AsnfsTer67。突变位点导致第885位氨基酸由亮氨酸变为天冬氨酸，引起下游第67位遗传密码终止。同时通过Sanger测序法对患者的母亲和姑姑进行该位点突变分析，结果患者的母亲和姑姑均未携带相同的突变位点。该患者住院期间，予以营养神经，改善脑细胞代谢等治疗，临床症状无明显改善。患者出院1年后电话随访，患者家属诉患者病情进展，卧床状态，无法交流，鼻饲流质饮食。

病例3，女，49岁，因“反应迟钝3年、行动迟缓伴右侧肢体无力1年”于2012年12月28日入院。患者入院前3年无明显诱因下出现反应迟钝，家人问话不爱搭理，对答不准确，伴有记忆力下降，将日常所做的事和常用的一些物品遗忘。随着病情发展，出现远期记忆减退，即对发生已久的事情和人物遗忘。1年前出现步态缓慢，双下肢活动不灵活，伴有右侧上下肢轻度无力，大小便失禁。在当地医院查头颅CT示“脑积水”。有高血压病史5年，服药血压控制尚可。否认冠心病、糖尿病等病史。无烟酒嗜好，无毒物接触史。患者父亲、祖母（均已去世）在50岁左右出现类似症状，未能明确诊断。弟弟有记忆力下降表现。入院查体：神志清楚，反应迟钝，认知功能下降，脑神经（-），四肢肌张力铅管样增高，右侧肌力4级，左侧肌力5级，右侧指鼻试验、跟膝胫试验不准，步态不稳，直线行走不能，深浅感觉正常，右侧腱反射（+++），左侧腱反射（++），右侧Babinski征（+），左侧Babinski征（-）。辅助检查：血尿粪常规、生化全套、传染病组合、凝血组套等结果正常。头颅MRI检查示：脑积水、脑白质变性、脑干腔隙性脑梗死（图5）。脑白质病相关基因检测示：CSF1R基因第20外显子C.2563C＞A(p.P855T)错义突变，从而导致第855位脯氨酸变为丝氨酸。在与先证者有血缘关系的2例亲属（患者弟弟和患者弟弟的儿子）中均检测到CSF1R基因突变，且突变位点相同。治疗上予以营养神经，改善脑细胞代谢等治疗，患者临床症状无好转。该患者出院1年左右随访，家属诉患者已处卧床状态，四肢活动差，鼻饲饮食。

3 讨论

HDLS是一种罕见的成年起病的常染色体显性遗传脑白质病。1984年AXELSSON等[5]首次发现并报道该病。2011年ROSA等[1]应用全基因组连锁分析与外显子组测序确定CSF1R基因为HDLS的致病基因。该基因定位于5q32，包含22个外显子，编码CSF1R蛋白。CSF1R蛋白是一种在小胶质细胞中表达的跨膜酪氨酸激酶受体，该受体与相应配体结合后在细胞表面形成同源二聚体，通过激活一系列信号转导通路，在小胶质细胞的发育、稳定和活化过程中发挥重要作用[6]。CSFIR基因突变可通过影响自身磷酸化与下游信号通路传导机制使小胶质细胞增殖分化受阻，丧失正常生理功能，从而诱发HDLS发生。CSF1R常见的基因突变区域位于编码酪氨酸激酶结构域的12-21外显子[7]。在目前报告的114种基因突变类型中，大部分是错义突变(约90余种)，其他类型包括移码突变、缺失突变、剪接位点突变等[2]。本研究中男性患者基因突变区域位于外显子18，为错义突变。国内外尚未见该位点突变的报道。另2位女性患者突变位点位于外显子20，突变类型分别为缺失突变（例2）和错义突变（例3）。文中3位患者基因突变区域符合文献报告的常见区域。

本研究患者均在40余岁发病。文献报道，鉴于HDLS突变携带者的杂合状态，约50%的HDLS患者可生长至成年。然而，随着脑白质病变积聚，一旦达到阈值，可于40～50岁出现临床症状并迅速进展[8]。3例患者临床表现存在差异，主要与脑白质病变受累部位有关。HDLS首发症状通常为额叶功能障碍如认知下降、执行功能差、情感障碍（焦虑、抑郁）等，如病例1。病例2和病例3病程中出现肌力下降、腱反射亢进、病理征阳性等锥体系受累症状以及运动迟缓、肌强直、震颤等锥体外系表现，这与脑白质病变影响脑室旁锥体束以及基底神经节有关。病例1男性患者与哥哥杂合突变位点相同，目前哥哥尚未出现相应的临床症状（需定期随访）。SUNDAL等[9]报道1例先证者表现为锥体束征、脑干和小脑症状，其家系携带相同突变位点的患者中，1例以认知功能下降起病，另1例表现为抑郁、淡漠为主的情感障碍。家系内的患者临床表现不一致，与HDLS的表型具有异质性有关。由于目前我们的HDLS病例数尚少，CSF1R基因型与表型的关系以及相关的功能学机制尚需要进一步的研究和证实。

本研究中3例患者头颅MRI均有双侧脑室周围白质病变。HDLS患者颅内存在广泛性脑白质变性、髓鞘缺失、大量轴索球样变性和色素性巨噬细胞等。其中肿胀轴突中球样体形成，是HDLS组织病理学特征性表现[10]。病例2和病例3患者由于病程时间长（5年和3年），脑室周围病灶对称，呈蝶翼样，且脑萎缩明显，脑室扩大。本文2例患者（病例1、病例3）影像上均有DWI的高信号，其中病例1患者头颅MRI的DWI高信号持续存在4个月之久。DWI高信号的原因与神经细胞鞘内水肿导致T2的穿透效应有关。文献报道持续进展的脑白质DWI高信号为HDLS重要的影像学特征[11]。如果对HDLS患者仅行1次头颅MRI检查，容易误判为急性脑梗死，因此需定期复查头颅MRI，提高对HDLS诊断的精度。KINOSHITA等[12]提出胼胝体萎缩以及膝部或压部高信号可以作为诊断HDLS的线索。病例1患者胼胝体存在萎缩及异常信号，与文献报道相符。此外点状钙化亦是HDLS的特异性表现之一，多出现在侧脑室前角相邻的额叶白质，在患者及无症状携带者中均可出现，其位置与大小一般不会随着发病及病程而变化[3]。本研究中3例患者影像学未显示出钙化，或许是因为钙化灶太小及层距局限，不易被发现。因此薄层（1 mm）CT对于该病的诊断具有价值。

本文报告3例颅内均有多发病灶，需与炎性脱髓鞘疾病如多发性硬化相鉴别。多发性硬化病变具有时间多发和空间多发的特点，脑部MRI特征为脑室旁、近皮层或皮层、幕下多发白质病灶，病灶直径3～10 mm，卵圆形，增强可有强化，3例核磁共振病灶特点均不符合。病例2和病例3患者主要症状为认知下降、行走不稳、二便障碍，临床表现与正常压力脑积水（normal pressure hydrocephalus，NPH）难以区分。两病鉴别要点为影像上NPH脑白质病变不如HDLS明显，HDLS病程后期除有脑室扩大外，尚有DWI持续高信号，脑脊液放液试验亦可帮助鉴别。此外该病还需与CADASIL、肾上腺脑白质营养不良等遗传病鉴别。CADASIL影像学以颞叶及外囊白质损害为特点，与HDLS分布特点不符[13]。除特征性影像学改变，可通过基因检测明确诊断。

治疗和预后方面,3例患者对常规治疗（激素、营养神经等）无效。随访3例患者出院后临床症状均逐渐进展。病例1患者出现双手不自主抖动的锥体外系症状。病例2和例病3患者均处卧床状态，无法交流。针对HDLS的治疗，过去认为无特殊有效方法可以阻止或改变HDLS进展，因此在临床上主要是对症支持治疗，包括营养支持、抗癫痫、改善精神症状、加强护理等。遗传咨询是该病管理的重要部分，以期降低HDLS患者后代的患病风险。近年来研究[2，14]报告了采用异体造血干细胞移植治疗HDLS取得成功的案例，为HDLS的治疗带来了一丝曙光。本文病例1患者目前已完成骨髓配型，等待造血干细胞移植。异体造血干细胞移植治疗HDLS的原理是通过移植外源性小胶质细胞进而激活抑制的CSF1R信号通路，从而稳定CSF1R的表达[2]。然而目前异体造血干细胞移植治疗HDLS的例数少，具体疗效仍需进一步随访观察。此外，HDLS本质上为基因突变的小胶质细胞病，针对突变的小胶质细胞设计靶向治疗可能是一种理想的治疗方法[14]。

综上所述，临床上若有患者出现进行性认知功能下降且发病年龄早，头颅核磁出现脑深部白质病变、胼胝体萎缩，尤其是DWI序列持续高信号，临床医生需警惕遗传性脑白质病尤其是HDLS的可能，尽早完善CSF1R基因检测可确定诊断，避免误诊。