吴飞鹏，郑贤东，吴琪燕，洪丽菊，岳 雷，杨 蕊，陈丹丹，周友俊

（昆明医科大学附属延安医院核医学科，云南 昆明 650051）

慢性心力衰竭是一种由任何心脏结构或功能异常导致的心室充盈或射血能力受损的临床综合征，临床主要表现为：呼吸困难、乏力和体内液体潴留等[1]。据国外的流行病学数据显示，成人的心力衰竭患病率为1%～2%，并随着年龄的增加而增长，70 岁以上的老人甚至超过10%[2]。随着我们国家人口老龄化的不断增加，慢性疾病如：冠心病、高血压等的患病率也在不断上升，导致了我国慢性心力衰竭的发病率也呈现不断上升趋势[3]。

目前慢性心力衰竭的诊断主要依靠症状、体征及相关辅助检查结果来综合判断。N 末端B 型利钠肽原（n-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）是现在应用最为普遍的心力衰竭生物标志物之一，其较B 型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）在体外环境中更加稳定而易于被检测，虽然NT-proBNP 在慢性心力衰竭的诊断、病情严重程度的判断、疾病预后的评估等方面的重要价值已经得到广泛认同[4]，但其在慢性心力衰竭的诊断中仍缺乏一定的特异性，原因在于众多因素都可引起NT-proBNP 水平的升高，包括了其他的心源性疾病（房颤、心肌病、瓣膜病、急性冠脉综合征等）、年龄、肾功能损伤、肺炎、肺动脉高压等众多疾病，这给临床准确诊断慢性心力衰竭造成了一定的困扰[1]。C 反应蛋白（c-reactive protein，CRP）是一种人体在炎症或组织损伤的情况下由肝脏产生的急性炎症反应蛋白，炎症介质与慢性心力衰竭的发生发展息息相关，一方面，慢性心力衰竭导致的组织损伤可以引发炎症反应；另一方面，长时间的炎症反应可以加重心肌的纤维化和慢性心力衰竭的进程[5]，超敏C 反应蛋白（hypersensitivity c-reactive protein，Hs-CRP）是使用更灵敏的检测技术得到的极低水平的CRP，因此Hs-CRP 作为炎症标志物在慢性心力衰竭诊断方面可能具有潜在价值。

门控心肌灌注显像（gated myocardial perfusion imaging，GMPI）是利用进入体内的放射性药物被正常心肌细胞选择性的摄取，同时利用探测仪采集影像信息，经计算机重建可获得心肌的灌注情况、心功能参数、左心室同步性参数等结果[6]。与传统的超声等影像检查相比，GMPI 的优势在于[7-9]：其检查结果处理具有高度的自动化因此具有很高的一致性与可重复性，基本不会受到观察者和操作人员的影响；有助于明确慢性心力衰竭的病因（缺血/非缺血）；同时GMPI 也可以指导治疗决策：对于合并冠心病的患者可以指导后续的再血管化治疗方案的选择；对适宜进行心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）的患者，还可辅助判断电极置入的合适位置。目前GMPI 在慢性心力衰竭的临床应用主要在于评价心肌细胞的灌注情况，即区分缺血性心力衰竭与非缺血性心力衰竭。然而，GMPI 相关的指标能否应用于慢性心力衰竭的鉴别诊断？其与传统心衰标志物NT-proBNP 对慢性心力衰竭的诊断准确性的比较孰优孰劣？二者联合使用是否能改善临床工作中NT-proBNP 缺乏诊断特异性的困扰？同时Hs-CRP 是否对慢性心力衰竭有鉴别诊断价值也仍未有定论，因此本研究旨在探讨GMPI、Hs-CRP 水平及联合NT-proBNP 水平检测在慢性心力衰竭鉴别诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性地纳入2020 年1 月至2021 年12 月于昆明医科大学附属延安医院接受GMPI 检查且最终被确诊为慢性心力衰竭的受试者81 例，根据纽约心功能分级分为心功能Ⅰ级17 例、心功能Ⅱ级22 例、心功能Ⅲ级37 例、心功能Ⅳ级5 例，其中56 例为男性，25 例为女性，年龄（56.1±15.6）岁，诊断标准严格参照中华医学会心血管病分会发布的2018 版指南标准[1]，该标准主要包括：明显的慢性心力衰竭症状或体征、左心室收缩功能情况、血清利钠肽水平及由经胸超声心动图评估得出的左心室舒张功能情况等多方面的证据进行评估。另外选取同期接受GMPI 检查、一般情况相近、症状疑似慢性心力衰竭的患者65 例，其中39 例为男性，26 例为女性，年龄（53.7±9.7）岁，此组患者经过体格检查及相应辅助检查综合判断后最终的诊断为非慢性心力衰竭因而被作为非心力衰竭组。排除标准：（1）病历资料、相应检查不完善的患者；（2）检查前1 月内进行过心脏外科手术、严重的肝肾功能损伤、急性冠脉综合症、严重的心律失常：持续性的房颤、频繁发生的室性早搏、完全性的束支传导阻滞等；（3）妊娠期及哺乳期的妇女。本研究所有入组的对象均知情同意，同时研究通过了院内的伦理批准。

1.2 门控心肌灌注显像方法

1.2.1 图像采集所有的入组对象均行门控静息心肌灌注显像，显像仪器使用美国通用电气公司（GE）的discovery 670pro 型SPECT/CT 扫描仪，显像剂采用99mTc-甲氧基异丁基异腈注射液（99mTc-MIBI），99mTc 与MIBI 均由原子高科股份有限公司提供。所有被检者于静息状态下静脉注射显像剂99mTc-MIBI，剂量为20-25 mci，给药后1.5 h 左右进行显像。

1.2.2 图像后处理及分析进行图像处理及分析的医师均在其他临床资料不知情的情况下进行盲法处理与解读。通过ECToolbox 后处理程序可获得心肌灌注情况、相位分析指标：相位直方图带宽（phase histogram bandwidth，PHB）、相位分布标准差（phase standard deviation，PSD）、心功能参数:左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室收缩末期容积（left ventricular endsystolic volume，LVESV）、左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、高峰充盈率（peak filling rate，PFR）等。

1.3 实验室检查采集方法

实验室检查时间与GMPI 检查均在同一周内完成。所有被检者均于清晨空腹抽取静脉血，Hs-CRP、NT-proBNP 分别使用干式免疫荧光分析仪和全自动免疫生化分析仪检测获得。

1.4 统计学处理

所有的数据均使用IBM SPSS 24.0 软件进行分析。满足正态分布的计量资料以表示，2组独立样本间的比较使用t检验；不满足正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，2 组独立样本间的比较使用Mann-Whitney U 检验；计数资料用率表示，使用卡方检验或Fisher 确切概率法来比较。使用ROC 曲线评价不同指标对慢性心力衰竭的诊断效能，ROC 曲线下面积使用DeLong法比较。通过克隆巴赫系数（Alpha）与组内相关系数（ICC）评估重复处理结果的可信度与可重复性，当Alpha＞0.9、ICC＞0.75 时，分别认为结果的可信度高、可重复性好。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心力衰竭组与非心力衰竭组一般资料的比较

心力衰竭组与非心力衰竭组的基本情况包括：性别、年龄、心率、体重指数（body mass index，BMI）相比较，结果显示，2 组的基本情况均无统计学差异（P＞0.05）。比较2 组的合并症情况，心力衰竭组患者合并冠心病、高脂血症及心肌病的比例高于非心力衰竭组，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组内合并高血压、糖尿病、心律失常、肺炎、肺动脉高压的比例相比较均不存在统计学差异（P＞0.05）。合并症中的心律失常指轻度的心率失常：偶发性室性早搏、阵发性房颤等，轻度心律失常对门控图像采集的影响不大所以未被排除，见表1。

表1 心力衰竭组与非心力衰竭组一般资料的比较[/M（P25，P75）/n（%）]Tab.1 Comparison of general data between heart failure group and non heart failure group[/M（P25，P75）/n（%）]

表1 心力衰竭组与非心力衰竭组一般资料的比较[/M（P25，P75）/n（%）]Tab.1 Comparison of general data between heart failure group and non heart failure group[/M（P25，P75）/n（%）]

*P＜0.05。

2.2 不同的观察者处理GMPI 心功能参数和相位分析参数的可信度与可重复性

对全部入组的146 例对象通过简单随机抽样法抽取10 例患者由不同的观察者进行重复处理与解读，结果表明，由GMPI 获得的各项参数均具有极高的可信度与可重复性（Alpha系数均＞0.9，ICC值均＞0.75），见表2。

表2 不同的观察者处理GMPI 参数的可信度与可重复性（n=10）Tab.2 Reliability and repeatability of GMPI parameters processed by different observers（n=10）

2.3 心力衰竭组与非心力衰竭组GMPI 参数指标、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平的比较

心力衰竭组与非心力衰竭组GMPI 各项参数指标、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平的比较，结果显 示，心力衰 竭组的PHB、PSD、LVEDV、LVESV、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平均高于非心力衰竭组，心力衰竭组的LVEF、PFR 水平均低于非心力衰竭组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 心力衰竭组与非心力衰竭组GMPI 参数指标、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平的比较[/M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of GMPI parameters,Hs-CRP and NT-proBNP levels between heart failure group and non heart failure group[/M（P25，P75）]

表3 心力衰竭组与非心力衰竭组GMPI 参数指标、Hs-CRP 及NT-proBNP 水平的比较[/M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of GMPI parameters,Hs-CRP and NT-proBNP levels between heart failure group and non heart failure group[/M（P25，P75）]

*P ＜0.05。

2.4 GMPI 的各项参数、Hs-CRP 及NTproBNP 水平的诊断效能

结果表明：GMPI 各项参数及NTpro-BNP 诊断慢性心力衰竭的灵敏度、特异度及准确度均＞70.00%，AUC 均＞0.800，P均＜0.001。Hs-CRP的诊断灵敏度、特异度、准确度分别为53.09%、75.38%、62.33%，AUC 为0.640，P＜0.05。使用LVEDV+LVESV+NTpro-BNP 联合方案的诊断灵敏度、特异度、准确度分别为85.19%、90.77%、87.67%，AUC 为0.937，P＜0.001，见表4、图1。

使用DeLong 法分别比较GMPI、Hs-CRP、NTpro-BNP 及联合方案之间的AUC，结果显示，GMPI 各项参数及NT-proBNP 的AUC 均高于Hs-CRP，差异有统计学意义（P＜0.05）；GMPI 各项指标与NT-proBNP 的AUC 比较均不存在统计学差 异（P＞0.05），使 用LVEDV+LVESV+NTpro-BNP 联合方案的AUC 高于GMPI 各项指标、NTpro-BNP 及Hs-CRP，差异存在统计学意义（P＜0.05），见表4、图1。

图1 GMPI 指标、Hs-CRP、NT-proBNP 及联合参数诊断慢性心力衰竭的ROC 曲线Fig.1 curve of GMPI index,Hs-CRP,NT-proBNP and combined parameters in the diagnosis of chronic heart failure

表4 ROC 曲线分析Tab.4 ROC curve analysis

3 讨论

慢性心力衰竭是一种由多重生理病理机制共同作用导致的复杂的临床综合征，其原发病因种类繁多，准确而全面的诊断与评估是慢性心力衰竭有效治疗的基石，但单一的指标或检查项目往往难以实现这一目标。GMPI 一次检查即可同时获得心肌血供、左心室功能及机械同步性等信息，在多方面评估慢性心力衰竭上具有一定的优势，值得进一步的研究和应用。

心功能恶化、心电传导异常、心室重构、血流动力学异常是慢性心力衰竭的主要病理机制，心电传导异常与心室重构会导致心室收缩/舒张失同步，同时心室机械同步性失调又会加重心功能减退与心室重构，因此心脏机械同步性的变化贯穿了整个慢性心力衰竭的进展过程[1]。相位分析是GMPI 检查中一项非常有特色的模块，其原理是在一次心动周期中各室壁放射性计数的周期性变化与室壁的运动具有直接的相关关系，因此相位分析能够准确反映左心室各壁的机械同步性[10]。在指导慢性心力衰竭CRT 治疗方面，相位分析的准确性与可重复性被认为远高于超声等影像检查技术[11]。相位分析能够得出众多指标，其中以PHB 与PSD 最具有临床实用价值。PSD、PHB 分别表示相位分布直方图的离散程度和整体分布宽度，其值越大则说明左心室机械同步性越差。相关研究使用Corridor4DM 后处理程序比较了80 名正常人与24 名心力衰竭患者的左心室机械同步性，结果表明心衰患者的PSD、PHB 明显高于健康人群[12]，本研究使用ECToolbox 后处理程序比较了心力衰竭与组非心力衰竭组的机械同步性，结果与既往研究大体一致。本研究进一步分析了PHB、PSD 在慢性心力衰竭的鉴别诊断中的应用价值，目前相位分析在诊断慢性心力衰竭方面尚无统一界值，笔者根据约登指数的最大取值选择截断值，结果表明PHB＞56°、PSD＞17.9°诊断慢性心力衰竭的准确性最高。本研究的结果表明PHB、PSD 在慢性心力衰竭鉴别诊断中具有较高的诊断准确性（AUC 分别为0.857、0.866），同时PHB、PSD 与传统心衰标志物NTpro-BNP 相比，诊断准确性相当。

目前在测量心功能参数方面，经胸超声心动图因为具有方便、快捷的优点，所以得到了广泛的应用，但重复性较差、图像分辨率不高；心脏磁共振（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）以图像质量高、重复性好而被公认为是无创检查评估心功能的金标准，但CMR 在体内有金属植入物或幽闭恐惧症的患者的使用方面仍然受到限制，同时相应的图像质量十分容易受到呼吸与心动频率伪影的影响；GMPI 测量心功能参数因检查时间较短、不受患者体内置入物的影响而具有广泛的适用性，同时相关的参数完全由后处理程序自动得出而具有极高的可重复性[13-14]。Jaco等[15]研究了879 例心力衰竭患者和101 例健康对照组分别由超声心动图与GMPI 测量的LVEF 值的差别，结果表明超声与GMPI 的测量结果具有中等程度的相关性（r=0.6），但在心衰组与对照组中分别只有37% 和23% 的患者超声结果与GMPI 结果的差值在5%内，当左心室收缩严重受损时，超声测得的LVEF 值高于GMPI，当左心室收缩功能正常时，GMPI 测得的LVEF 值高于超声，导致两种检查结果并不完全一致的原因可能与心力衰竭的严重程度、性别、房颤有关。一项多中心的研究分析了冠心病伴收缩功能障碍患者通过超声心动图、GMPI、CMR 测量的心功能参数，结果表明GMPI 与超声心动图、CMR 测得的LVEF 值具有良好相关性（r值分别为0.60、0.66），超声心动图与CMR 测得的LVEF 值之间的相关性稍弱（r值为0.49），同时3 种检查方式之间仍存在差异[16]。因此对于同一对象的多种检查获得的心功能参数之间并不能互相取代，由于方法学的差异，进行横向的对比是不适合的，当对同一患者进行不同时期的心功能参数纵向对比时，应以同一检查方式的对比为准。本研究的结果显示由GMPI测得的LVEF、LVEDV、LVESV、PFR 在慢性心力衰竭的鉴别诊断中均具有较高的诊断准确性（AUC 分别为0.909、0.849、0.887、0.815）。GMPI 获得的LVEF、LVEDV、LVESV、PFR 与NT-proBNP 诊断慢性心力衰竭的准确性相当，使用LVEDV、LVESV 联合NT-proBNP 诊断慢性心力衰竭具有更高的准确性。这一结果提示笔者GMPI 测得的心功能参数在鉴别慢性心力衰竭方面具有较高的应用价值。

长期的慢性炎症反应是慢性心力衰竭的发生发展中重要的病理生理因素，联合使用相关的炎症标志物有利于对慢性心力衰竭患者进行危险程度的分层和评估预后的情况[17]。Hs-CRP 是一种急性炎症生物标志物，当心肌细胞发生缺血/缺氧、坏死等非健康状态时，Hs-CRP 能够通过激活补体系统和巨噬细胞的趋化作用加剧心血管事件后心脏的组织损伤和瘢痕形成；当动脉发生粥样硬化时，Hs-CRP 的mRNA 表达量被发现在斑块内急剧升高，其可能通过多种方式促进血管损伤[18-19]。国内学者比较Hs-CRP 水平在慢性心力衰竭患者与健康体检人群的诊断价值，结果表明HS-CRP 诊断慢性心力衰竭的准确性为71.06%[20]。本研究结果显示Hs-CRP 诊断慢性心力衰竭的灵敏度、特异度及准确度分别为53.09%、75.38%、62.33%。本研究的结果低于相关研究，笔者推测以下2 方面原因可能导致相关研究Hs-CRP 的诊断作用被放大：（1）相关研究使用的对照组为健康体检人群，本研究使用的对照组为非慢性心力衰竭患者，包括了：健康人群、疑诊慢性心力衰竭的患者（冠心病、肺炎等）；（2）感染是慢性心力衰竭患者急性加重而入院最常见的原因，在患者住院期间检测得到的炎症指标Hs-CRP 可能存在住院率偏倚。除了健康人群，各种心血管疾病的疑似慢性心力衰竭患者往往才是临床最需鉴别的人群，笔者的研究表明Hs-CRP 诊断慢性心力衰竭的准确性低于GMPI 及NT-proBNP，单一使用Hs-CRP 水平的诊断准确性有限（AUC=0.640）。

研究的局限性：GMPI 包括了静息显像与负荷显像，负荷显像能够提高对负荷状态下心肌缺血的检出率，本研究仅纳入静息显像，因此不够完善；同时，本研究为单中心、小样本量的回顾性研究，具有一定的局限性，今后的研究应进一步地完善。