袁源 王涵东 魏先梅 高下 俞晨杰

鼻黏膜高反应性疾病（nasal mucosal hyperactive rhinopathy）是指鼻黏膜对某些刺激因子过度敏感而产生超出生理范围的过强反应引起的临床状态[1]，其特点是一个或多个鼻部症状：鼻塞，鼻涕，鼻涕倒流，打喷嚏和鼻部瘙痒。这些症状会显著影响患者的生活质量，并可能与疲劳、头痛、认知障碍和睡眠障碍等疾病有关[2]。依据在发病过程中有无变应原参与可分为变应性鼻炎（Allergic Rhinitis, AR）和非变应性鼻炎（Non Allergic Rhinitis, NAR）[3，4]。其中血管运动性鼻炎（vasomotor rhinitis, VMR)是非变应性鼻炎中最常见的类型，约占61%～71%[5-7]。根据ARIA 指南[8]及日本变态反应协会指南[9]，变应性鼻炎的常用治疗方法包括抗组胺药，局部或全身使用糖皮质激素，局部抗胆碱能药物，皮下或舌下脱敏，下鼻甲消融；非变应性鼻炎的治疗方法与变应性鼻炎相似。但即使经历长时间的规范药物治疗，仍有一些患者有持续性的严重的鼻部症状，影响正常社交，表现为“难治性鼻炎”[10]。ARIA 指南（2016 版）[8]及变应性鼻炎诊断和治疗治疗（2015，天津）[11]将外科治疗作为AR 的辅助治疗方法，经鼻内镜翼管神经切断术是目前外科治疗的主流方法，但其有效性尚缺乏全面系统的观察。本文就经鼻内镜翼管神经切断术对治疗鼻黏膜高反应性疾病的有效性相关研究进行了荟萃分析，为临床治疗鼻黏膜高反应性疾病提供循证医学依据。

资料与方法

1 文献检索与选择标准

1.1 检索策略

检索过程严格参照国际荟萃分析研究国际共识PRISMA 的指导建议[12]。在PubMed、Medline、EMbase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)和中国期刊全文数据库(CJFD)进行检索。检索主题词为：Allergic, Perennial Rhinitis,Seasonal Rhinitis, Vasomotor; Vidian; Neurectomy;Endoscopic。检索日期截至2019 年6 月。

1.2 纳入标准

伴或不伴哮喘的变应性鼻炎患者，血管运动性鼻炎患者均被纳入此次研究，不受年龄、性别及样本量大小限制。具体纳入条件：①纳入应用鼻内镜下翼管神经切断术治疗变应性鼻炎或血管运动性鼻炎患者的前瞻性自身对照研究，临床对照研究或病例对照研究。②符合AR 及VMR 诊断标准。③3个月规范性药物治疗无效。④试验结果评价标准涵盖AR 及VMR 症状相关指标。

1.1 排除标准

①未说明具体试验方法的研究。②失访比例较高的研究。③研究对象合并其他严重全身性疾病。④结局评价指标不详细的文献。

2 干预措施及评价指标

2.1 干预措施

对照组：经鼻内镜翼管神经切断手术前；实验组：经鼻内镜翼管神经切断手术后

2.2 评价指标

采用①鼻结膜炎生活质量调查问卷（rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ）[13]：包括睡眠状况、非鼻眼症状、行为问题、鼻部症状、眼部症状、日常活动和情感反应等7 项(共28 个项目)评分的均值，0～6 分的评分标准，0 分表示不受困扰，6 分为极度困扰。②鼻部症状视觉模拟量表（visual analogue score，VAS）[14]，0～10cm。

3 资料提取与文献质量评价

3.1 资料提取

合理的乡村旅游组织模式，对平衡各参与主体的利益，提高当地的组织化程度和契约水平，促进当地乡村旅游的可持续发展具有重要意义。岭上花开乡村旅游专业合作社目前面临的主要问题是管理缺位，村民还是处于原子化状态，村民对专合社的认识较少、认同感较低，仍然更信任村委和村上精英。对此，建议将村集体经济组织、文化精英和经济精英吸收进专合社。通过经济组织与社会组织耦合的方式，保障村民和村集体经济组织在专合社中的主体地位，提高村民对专合社的认同和信任，真正有效地把村民带动起来。

在所有检索到的文献中，分别由2 名评价员按照文献的纳入排除标准独立选择、提取资料并进行交叉核对，如遇分歧则咨询第三方共同评判，对于资料不全的研究尽量与作者联系获取。根据文献内容设计资料提取表（表1）。

3.2 文献质量评价

依照非随机研究的系统评价方法[15]对每项研究进行质量评价。评分标准包括分组方法、盲法、失访率、研究对象的基线资料、是否符合诊断标准、混杂因素的控制。根据此标准，本研究纳入的研究评分均在6～9 分，符合质量评分标准。

4 统计学分析

使用RevMan5.3 软件、Stata12.1 软件对数据进行统计学分析。研究结局指标均为连续变量资料，故采用均数差（MD）及95%可信区间（confidence interval，CI），并绘制森林图。各研究间的异质性采用I2 检验。当各研究间异质性较低时（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta 分析；如各研究间存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型进行分析。当异质性源于低质量研究时，进行敏感性分析并绘制倒漏斗图，同时进行Egger’s 和Begg’s 检验，观察分析结果是否存在发表偏倚。

图1 文献筛选流程

结果

1 文献检索结果

如图1 所示，初检出相关文献168 篇。最终共纳入7 篇文献中的9 个研究[16-22]，共402 例患者。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2 META 分析结果

2.1 总体鼻部症状评分（VAS）

9 项研究中有6 项比较了患者接受翼管神经切断术前后总体鼻部症状VAS 的变化。各研究间存在统计学异质性（P＜0.0001，I2=83%)，采用随机效应模型进行合并。如图2 所示：翼管神经切断术能有效改善患者总体鼻部症状，差别有统计学意义[MD=-5.13，95%CI（-5.31，-4.95），P＜0.00001]。

图2 术后鼻部症状变化

2.2 流涕症状的VAS 评分

9 项研究中，有4 项研究单独比较了翼管神经切断术对鼻黏膜高反应性疾病患者流涕症状的VAS 评分影响。各研究间不存在统计学异质性（P=0.64，I2=0%)，采用固定效应模型进行合并。如图3所示：翼管神经切断术能有效改善流涕症状，差别有统计学意义[MD=-5.67，95%CI（-6.32，-5.01），P＜0.00001]。

图3 术后流涕症状变化

2.3 喷嚏症状的VAS 评分

9 项研究中，有3 项研究单独比较了翼管神经切断术对鼻黏膜高反应性疾病患者打喷嚏症状的VAS 评分影响。各研究间存在统计学异质性（P=0.19，I2=40%)，采用随机效应模型进行合并。如图4所示：翼管神经切断术能有效改善喷嚏症状，差别有统计学意义[MD=-5.51，95%CI（-6.39，-4.64），P＜0.00001]。

图4 术后喷嚏症状变化

2.4 RQLQ 评分

项研究中，有3 项研究比较了翼管神经切断术对鼻黏膜高反应性疾病患者RQLQ 评分的影响。各研究间存在统计学异质性（P=0.16，I2=45%)，采用随机效应模型进行合并。如图5 所示： 翼管神经切断术能有效改善喷嚏症状，差别有统计学意义[SMD=-2.76，95%CI（-3.16，-2.36），P＜0.00001]。

图5 术后RQLQ 变化

3 发表偏倚

图6 发表偏倚的Begg’s 漏斗图（总体鼻部症状评分（VAS））

图7 发表偏倚的Egger’s 检验（总体鼻部症状评分（VAS））

Egger’s 检验结果：P=0.707；Begg’s 检验结果：P=0.707；二者均为P＞0.05，说明因阴性结果而未发表文章的可能性较小，不存在发表偏倚。

讨论

本研究的目的是探讨鼻内镜下翼管神经切断术对鼻黏膜高反应性疾病的疗效及临床价值。许多难治性鼻炎患者尽管经历长期规律的药物治疗，但其症状仍不能得到有效改善，因此手术可能成为这部分患者的有效治疗方法之一。Golding-wood 于1961 年首次提出翼管神经切断的概念，作为AR 及VMR 的手术治疗方法[23]。曾经由于翼管神经切断手术创伤较大，术后疗效短暂，且合并视力丧失等严重的并发症，许多医生放弃了翼管神经切断术[24]。近年来，随着鼻内镜技术的进步，以及对翼管神经相关解剖的再认识，在内镜直视下准确辨别和切断翼管神经变得更加切实可行，并发症也越来越少，近10 年来内镜手术已成为翼管神经切断术的主流[25]，因此，经鼻内镜翼管神经切断手术治疗鼻黏膜高反应疾病的疗效和安全性需重新评估[17，18，22]。

既往的一些研究表明，大部分患者术后效果肯定。在一项对89 例患者的回顾性研究表明，90%以上的参与者对手术结果感到满意[26]。本文通过meta分析表明，鼻内镜下翼管神经切断术能够明显改善患者术后RQLQ 评分（SMD=-2.76，95%CI（-3.16，-2.36)，P＜0.00001），其评分包括睡眠状况、非鼻眼症状、行为问题、鼻部症状、眼部症状、日常活动和情感反应。能够明显改善患者鼻部症状的VAS 症状总评分（鼻塞，鼻痒，喷嚏，流涕）（MD=-5.13，95%CI（-5.31，-4.95），P＜0.00001。其改善鼻部症状的机制包括：基质水肿明显减轻，嗜酸细胞浸润明显减少，肥大细胞和组胺减少，黏膜腺泡含量减少，研究证实经鼻内镜翼管神经切断术效果能够持续7 年以上甚至更久[25]。此外，本文纳入的其中一项研究是针对变应性鼻炎合并哮喘的患者[17]，研究结果表明在翼管神经切断术后，除了改善过敏相关症状评分以外，还有利于哮喘症状的控制，从而可以推断鼻内镜下翼管神经切断术对于控制气道高反应性疾病的症状亦有显著效果。本研究中，改善鼻部症状的VAS 总评分检验异质性较大（I2=83%），其原因可能是由于其手术方法差异，及术后随访时间不统一造成，但其结果可被接受。

本研究发现鼻内镜下翼管神经切断术能够明显改善患者单个症状的VAS 评分（流涕，喷嚏）（流涕症状：MD=-5.67，95%CI（-6.32，-5.01），P＜0.00001；喷嚏症状：MD=-5.51，95%CI（-6.39，-4.64)，P＜0.00001）。其结果也与其他的一些研究相一致[25，27，28]，即对流涕及喷嚏症状的改善是手术的主要贡献。在过敏反应中呈现的一系列症状中，大部分都是由于神经系统变化而引起的继发症状。包括溢泪、鼻涕、鼻塞、喷嚏、持续咳嗽、胸闷、支气管痉挛、气道分泌物、甚至气管痉挛反应。从这个意义上说，过敏是一种免疫神经元疾病[29]，其中喷嚏是鼻黏膜受到刺激时所引起的防御性保护反射，已有明确的神经反射机制[30]。本研究证实患者术后喷嚏症状明显改善，其机制可能由于翼管神经切断后阻断了鼻黏膜的神经反射。但本文纳入的研究中缺乏对于鼻痒和鼻塞的相关研究数据，因而未能进行统计学分析。另有一些研究表明，翼管神经切断手术对变应性鼻炎伴鼻息肉也有帮助，但手术机制不明[31]。由此可见，鼻内镜下翼管神经切断术作为治疗鼻黏膜高反应性疾病的方法之一，可以显著改善患者生活质量及鼻部症状。本次纳入的研究中，有一项[18]评价了术后3 年RQLQ 和VAS 评分，均较术前有明显改善。另有研究对51 例血管运动性鼻炎患者行翼管神经切断术，术后仅评价有效率，在翼管神经切断后（单侧或双侧）的5 年内80.4%的患者症状无复发[32]。多个研究均表明鼻内镜下翼管神经切断术，不仅有利于近期鼻眼症状的改善，远期效果也值得肯定。

应用翼管神经切断术治疗鼻黏膜高反应性疾病，应当充分掌握其适应证与禁忌证。患者需为①中-重度持续性AR 或VMR，伴或不伴哮喘，经规范化药物治疗和/或免疫治疗后，鼻塞流涕等症状无明显改善，且严重影响生活质量，通常认为药物治疗至少需3 个月；②中重度持续性AR，不愿或不能长期药物治疗的患者，方可考虑手术治疗[8，11]。目前常用的手术治疗鼻黏膜高反应性疾病的方法有下鼻甲成形术，翼管神经切断术，鼻后神经切断术或称为改良翼管神经切断术。其中下鼻甲成形术旨在减少下鼻甲体积，改善鼻腔通气。鼻黏膜高反应性疾病患者鼻腔副交感神经及交感神经调节功能失衡，造成杯状细胞及黏液腺的刺激增生，黏膜分泌物的过度活动，从而导致持续性水样鼻涕。翼管神经切断手术的目的是打破神经调节功能失衡，减少鼻腔分泌[23，25]。神经调控与免疫的关系是翼管神经切断的理论基础。

本研究中，就手术具体方法而言，Wensen Lai等[21]采用激光切除翼管神经，其研究结果表明激光和内镜技术的应用使翼管神经切断术更安全、更有效，可作为治疗鼻黏膜高反应性疾病的可靠和有效的方法。Wan-FU SU 等[20]比较了切除远端和近端神经根与仅切除近端神经根两种方式的区别，两种切除方式均能改善患者鼻部症状，通过Schirmer 试验证明保留远端神经干的切除方式能够更好的保持眼表水分。Ikeda 等[33]的一项研究仅切除鼻后神经[16]，术后水样鼻漏和打喷嚏有明显的症状改善，鼻腔腺体密度明显降低，中性粒细胞浸润、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量明显减少。鼻后神经主要由上颌神经的感觉纤维和蝶腭神经节的翼管神经节后纤维组成，经蝶腭孔进入鼻腔，鼻后神经切断与翼管神经切断术理论基础相似，不含支配泪腺的副交感神经纤维，因此切除后可减少干眼并发症，鼻后神经亦不含腭大神经，可有效减轻上腭麻木症状[34]。鼻后神经切断术临床效果肯定，相较翼管神经切断术操作简便，手术并发症少患者接受度高。因此，应用不同的手术辅助器械，采用不同手术方式行鼻内镜下翼管神经切除，均能有效改善患者术后症状。

翼管神经切断术后常见的并发症有：干眼，上腭麻木，鼻出血，眼球运动障碍。其中干眼为最常见的术后并发症。本研究均报道了术后不同程度的轻度干眼症状，但均在3 个月到1 年左右缓解。研究表明，泪液分泌中只有一部分由翼管神经支配，颅内交感神经调节是泪液分泌的主要机制，此外还有其他代偿机制，如结膜囊副泪腺的分泌增多及神经泪腺的自我修复等[33]。因此翼管神经切断后的干眼是可以被代偿的。术后上腭麻木多由于术中损伤腭大神经所致，其发生率约为8.2%[35]，均在4～6 个月左右缓解。在此次纳入的研究中，均未发生严重的并发症如蝶腭动脉出血等。以上研究均表明经鼻内镜翼管神经切断手术是相对安全的，但限于目前纳入的文献中并发症相关数据较少，本研究未就其并发症行相关统计学分析。

综上，鼻内镜下翼管神经切断术是治疗鼻黏膜高反应性疾病的有效辅助治疗手段。可以预期，随着我们对神经-免疫调节基本机制的理解继续深入，靶向神经系统作为新的治疗策略，可通过手术与药物抗炎策略的协同作用，共同应用于鼻粘膜高反应性疾病的治疗。由于本meta 分析纳入的文献数量和质量的限制，且术后并发症方面的相关数据较少，未能全面评估手术的安全性，有待于在今后的临床研究中进一步探讨。